Estudo clínico do tratamento C402-CD19-CAR em indivíduos com linfoma de células B recidivadas ou refratárias (C402)

Critérios de inclusão:

Deve atender a todos os seguintes critérios de inclusão:

1. Masculino ou feminino de 18 a 75 anos (inclusive);
2. Os pacientes podem entender este estudo e capazes de fornecer consentimento informado;
3. Pacientes com vontade de estar no estudo e cumprir os procedimentos de visita do estudo e outros requisitos de protocolo;
4. Diagnosed with CD19-positive large B-cell lymphoma (LBCL) based on cytology or histology according to the WHO 2016 standards, including diffuse large B-cell lymphoma not otherwise specified (DLBCL-NOS), grade 3b follicular lymphoma (FL), transformed diffuse large B-cell lymphoma, primary mediastinal B-cell lymphoma (PMBL), high-grade B-cell lymphoma (HGBL) com rearranjos MYC, BCL-2 e/ou BCL-6 e linfoma de células B de alto grau não especificado de outra forma (HGBL-NOS). Para o status da expressão de CD19, indivíduos com um clara registro passado de diagnóstico histológico tumoral como positivo para CD19 (dentro de 6 meses antes da triagem sem tratamento relacionado ao CD19 nos últimos 6 meses) e tumores mostrando níveis de linfoma CD19-positivo ≥ 50% por IHC ou CD19-positivo níveis de linfoma ≥ 70% por fluxo de cytometria. Se não houver teste de tumor CD19 anterior ou o resultado for mais de 6 meses antes da triagem, uma nova amostra de patologia tumoral deve ser fornecida ou recolida para o diagnóstico positivo para CD19 pela instituição, com IHC mostrando níveis de linfoma positivo de CD19-positivo ≥ 50% ou citometria de fluxo com CD19-positivos para linfoma ≥ 70%.
5. Para indivíduos de linfoma de células B grandes refratárias ou recidivadas, devem ter recebido pelo menos terapia baseada em antraciclina e rituximabe (ou outros medicamentos direcionados a CD20, excluindo casos negativos para CD20). Se tratado anteriormente com R-CHOP ou outra terapia direcionada ao CD20, o melhor resultado do tratamento antes da recaída deve ter sido remissão completa (CR). Os indivíduos devem atender aos critérios de recaída, progressão ou falha após terapia de segunda linha; ou recaída após transplante de células-tronco hematopoiéticas autólogas (auto-HSCT). Se o sujeito foi submetido a auto-HSCT anterior, o melhor resultado de tratamento antes da recaída deve ter sido CR, e a recaída deve ocorrer mais de 12 meses após o tratamento anterior. (Refratário é definido como a melhor resposta ao tratamento mais recente, sendo a progressão da doença ou doença estável após pelo menos 2 ciclos da terapia de última linha).
6. De acordo com os critérios de avaliação da resposta ao tratamento de Lugano de 2014, pelo menos uma lesão tumoral mensurável deve estar presente (as lesões podem ser medidas com os resultados do PET; lesões linfonodais [eixo longo ldi> 15mm] ou lesões nodais extras [eixo longo ldi> 10mm]);
7. Tempo esperado de sobrevivência superior a 12 semanas;
8. Pontuação ECOG de 0-1;
9. Capaz de estabelecer uma rota intravenosa para a coleção PBMC, atendendo aos seguintes parâmetros hematológicos antes da triagem: hemoglobina ≥ 80 g/L, contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 × 10^9/L, contagem de plaquetas ≥ 75 × 10^9/l, linfona contagem exigido;

10. Função de fígado e renal, assim como a função cardíaca e pulmonar, devem atender aos seguintes requisitos:

    1. Creatinina sérica ≤ 1,5 × ULN ou depuração creatinina ≥ 50 ml/min (usando a fórmula Cockcroft-Gault);
    2. Fração de ejeção ≥ 50%, sem derrame pericárdica clinicamente significativo ou derrame pleural detectado;
    3. Saturação de oxigênio ≥ 92% sem suporte de oxigênio;
    4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN (para pacientes com síndrome de Gilbert ou linfoma envolvendo o fígado, ≤ 3 × ULN);
    5. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN;
    6. Fibrinogênio ≥ 1,0 g/L; Tempo de tromboplastina parcial ativado ≤ 1,5 × ULN, tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN;
11. Não mais que 1 mês antes da triagem, o sujeito deve ter participado de outro estudo clínico intervencionista e recuperado para um nível de gravidade de ≤ 1 para qualquer evento adverso relacionado ao tratamento.

Critérios de exclusão:

1. História do recebimento de transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênicas, terapia celular adotiva (como terapia com cargo-T) ou outras terapias celulares modificadas por genes;
2. Qualquer envolvimento ativo do sistema nervoso central (SNC) (incluindo sintomático e assintomático) ou uma história da doença do SNC (como epilepsia, isquemia/hemorragia cerebral, demência, distúrbios cerebelares ou quaisquer doenças autoimunes envolvendo o SNC);
3. Positivo para o antígeno da superfície da hepatite B (HBSAg) ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBCAB) com positividade do DNA do HBV no sangue periférico, ou indivíduos com títulos de HBV acima do limite superior da faixa normal para o centro de estudo; positivo para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) e positividade do RNA do HCV no sangue periférico; positivo para o DNA do citomegalovírus (CMV); positivo para o anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV); positivo para o teste de sífilis;
4. Qualquer doença sistêmica instável, incluindo, mas não limitada a angina instável, acidente cerebrovascular ou ataque isquêmico transitório (dentro de 6 meses antes da triagem), infarto do miocárdio (dentro de 6 meses antes da triagem), falha do coração de novo (NYHA), com falha no meio do meta -meta.
5. Presença de tumores malignos que não sejam linfoma de células B grandes, exceto o câncer de pele não melanoma curado, carcinoma in situ do colo do útero, câncer de próstata localizado, câncer de bexiga superficial, carcinoma ductal in situ e outros cânceres com uma sobrevida livre de doença de mais de 5 anos;
6. Presença de linfoma gástrico, doença volumosa, uma história de leucemia CD19+ ou doenças autoimunes ativas (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren, artrite reumatóide, psoríase, esclerose, doença inflamatória da arco, hashimotoides, Throíase, doenças do throínse;
7. Presença de infecções ativas não controladas que requerem tratamento (por exemplo, sepse, bacteremia, fungemia, viremia) (infecções leves do trato urinário ou infecções do trato respiratório superior são exceções), com exceção do tratamento anti-infecção profilática (para infecções bacterianas, fungais, virais, etc.);
8. Os indivíduos que receberam tratamento sistêmico de esteróides dentro de 2 semanas antes da coleta do PBMC e são determinados pelo investigador a exigir tratamento sistêmico de esteróides a longo prazo durante o período de tratamento (exceto para doses de substituição fisiológica inalada, local ou de reposição fisiológica [hidrocortisona ≤7 mg · d-1 ou prednisona equivalente ≤5 mg · D-1 ou dex-dex ou dex-dex ou dex-dex;
9. Os indivíduos que receberam tratamento antitumoral dentro de 8 semanas ou 5 meias-vidas (medicamentos específicos precisam ser avaliados em detalhes) antes da coleção PBMC, incluindo quimioterapia, terapia direcionada ao CD20, etc.; radioterapia local dentro de 12 semanas;
10. Os indivíduos que usaram fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) ou fator estimulador de colônias de macrófagos granulócitos (GM-CSF) dentro de 4 semanas antes da coleção PBMC ou dentro de pelo menos 5 meias-vidas (qualquer que seja mais curto);
11. Indivíduos que receberam tratamento de alendronato dentro de 6 meses antes da coleção PBMC, ou que receberam tratamento com fludarabina, cladribina ou bendamustina dentro de 3 meses antes da coleta do PBMC;
12. Os indivíduos que foram submetidos a uma grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da triagem (conforme definido por "medidas de aplicação clínica de tecnologia médica" e "cirurgias de grau 3 e 4") ou que não se recuperaram totalmente de nenhum procedimento invasivo anterior;
13. Indivíduos que receberam uma vacina ao vivo dentro de 28 dias antes da coleção PBMC;
14. Mulheres grávidas ou amamentando, ou aquelas que planejam engravidar durante o período de tratamento ou dentro de 2 anos após o tratamento, ou indivíduos masculinos cujos parceiros planejam engravidar dentro de 2 anos após a injeção celular do homem;
15. Indivíduos que o investigador considera inadequados para participar deste estudo.