Un estudio de almonertinib combinado con palbociclib en pacientes con tumores sólidos avanzados que albergan mutaciones KRAS (APEAK)

Criterios de inclusión:

1. ≥ 18 y ≤ 70 años de edad (que contiene niveles de umbral), sin restricciones de género.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Escala de rendimiento 0 - 1.

3. Esperanza de vida de no menos de 12 semanas. Tumores sólidos avanzados confirmados histológicamente o citológicamente (incluidos, entre otros, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer colorrectal, etc.), que cumplen con al menos uno de los siguientes criterios:

   • Muestras de tejido y/o ADNmt con mutación KRAS (incluida, entre otros, G12C, G12D, G13D, G12V, G12S, etc.).
   • La falla de la terapia estándar previa o no hay tratamiento estándar disponible.
4. Cualquier toxicidad relacionada con la terapia anticancerígena previa debe haberse recuperado a ≤ Grado 1 (excluyendo la alopecia).

5. No han recibido quimioterapia u otras terapias dirigidas previamente.

   -Note: las terapias administradas durante la fase de tratamiento neoadyuvante no se cuentan como regímenes de tratamiento previos; Los pacientes que experimentan recurrencia de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante tendrán la terapia adyuvante considerada como terapia de primera línea y no son elegibles para este estudio; Para la recurrencia que ocurre> 6 meses después de la finalización de la terapia adyuvante, la terapia adyuvante no se contará como un régimen de tratamiento previo.

6. Los pacientes que han recibido radioterapia previa son elegibles para la inscripción, siempre que: el área irradiada involucra <25% de la médula ósea (Cristy y Eckerman 1987), y no se ha administrado una irradiación pélvica o torácica completa; La radioterapia previa debe haberse completado al menos 4 semanas antes de la inscripción al estudio, cualquier toxicidad aguda relacionada con radioterapia previa debe haber resuelto; Las lesiones irradiadas previamente no se pueden considerar lesiones objetivo medibles a menos que se observe la progresión documentada después de la última sesión de radioterapia.

7. Función de órganos adecuados antes de la primera dosis del fármaco de estudio, con funciones cardíacas, hematológicas, hepáticas y renales que cumplen con los requisitos específicos del protocolo según lo definido por los siguientes criterios:

   • Las pruebas de laboratorio hematológica deben cumplir con los siguientes criterios:

     1. ANC≥1.5 × 109/L ；
     2. PLT≥100 × 109/L ；
     3. HB≥100G/L.

   • El examen bioquímico debe cumplir con los siguientes criterios:

     1. Tbil <1.5 × Uln ；
     2. Alt 、 AST y ALP <2.5 × Uln ；
     3. BUN y CR≤1 × Uln o tasa de aclaramiento de creatinina endógena ≥50 ml/min （Fórmula Cockcroft-Gault）.
8. Las mujeres sujetas con potencial de maternidad deben haber practicado métodos anticonceptivos confiables o sometido a una prueba de embarazo (suero o orina) dentro de los 7 días previos a la inscripción con resultados negativos, y deben estar dispuestos a usar los métodos anticonceptivos apropiados durante el período de prueba y durante 8 semanas después de la última administración del fármaco investigador. Los sujetos masculinos deben aceptar usar los métodos anticonceptivos apropiados durante el período de prueba y durante 8 semanas después de la última administración del fármaco de investigación, o haber sido esterilizado quirúrgicamente.
9. Los sujetos deben participar voluntariamente en el estudio, firmar un formulario de consentimiento informado, demostrar un buen cumplimiento y cooperar activamente con los procedimientos de seguimiento.
10. Se solicita a los sujetos que proporcionen, siempre que sea posible, bloques de parafina de tejido tumoral anteriores (o 5-15 secciones de biopsia patológica [portaobjetos sin tinción]) y muestras de sangre periférica (10 ml), y cooperar con los investigadores durante el tratamiento para la muestreo de biopsia tumoral cuando sea factible, a apoyar la investigación exploratoria en la detección de biomarcadores de tumores.

Criterios de exclusión:

Los pacientes que presenten cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

1. La exclusión se aplica a los pacientes que tenían metástasis sintomáticas del SNC, metástasis leptomineales o compresión de la médula espinal causada por lesiones metastásicas antes de firmar el formulario de consentimiento informado.
2. Pacientes con uso previo o actual de agentes anticancerígenos dirigidos a CDK4/6.
3. Terapia molecular dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la detección; Quimioterapia o inmunoterapia dentro de las 3 semanas previas a la detección; Administración de nitrosoureas o mitomicina dentro de las 6 semanas previas a la detección; Radioterapia radical previa que involucra ≥25% de la médula ósea, elegibilidad de inclusión sujeta a evaluación del investigador.
4. La cirugía mayor se realizó dentro de las 6 semanas previas a la detección, o planificó una cirugía mayor dentro de las 12 semanas posteriores al inicio del fármaco de investigación.
5. Los pacientes que han participado en otros estudios clínicos con exposición activa al tratamiento dentro de los 28 días previos a la primera dosis de fármaco en investigación no son elegibles.
6. Existen acumulaciones de fluidos del tercer espacio para drenaje o intervenciones terapéuticas (como efusiones pleurales masivas, ascitis y efusiones pericárdicas).
7. Enfermedad inflamatoria activa, diarrea crónica, obstrucción intestinal, disfagia o la presencia de múltiples factores que afectan la administración y la absorción de los fármacos.
8. Perturbaciones electrolíticas no controladas (por ejemplo, hipocalcemia, hipocalemia, hipomagnesemia).
9. Individuos con predisposición alérgica o antecedentes de reacciones alérgicas severas.
10. Infección activa del virus de la hepatitis B (VHB); Infección activa del virus de la hepatitis C (VHC); Historia de inmunodeficiencia.
11. Síndrome QT largo documentado (congénito/adquirido) o LQT familiares con confirmación genética; arritmias ventriculares significativas (por ejemplo, VT/VF sostenida), terapia antiarrítmica en curso o implantación de DAI; Eventos cardio/cerebrovasculares de grado 3+ (CTCAE v5.0) dentro de los 6 meses antes de la medida; NYHA Funcional Clase III-IV.
12. Sufre de enfermedad pulmonar grave (enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa [EPOC], insuficiencia pulmonar severa y antecedentes de broncoespasmo sintomático).
13. Mujeres embarazadas o lactantes; Mujeres de potencial de maternidad con una prueba de embarazo basal positiva; y mujeres en edad fértil o pacientes masculinos con parejas de edad fértil que no están dispuestas a usar una anticoncepción efectiva durante todo el período de prueba.
14. Presencia de enfermedades concomitantes consideradas por el investigador para plantear riesgos significativos para la seguridad del paciente o la finalización del estudio de compromiso.
15. Historia documentada de trastornos neurológicos o psiquiátricos, incluida la epilepsia o la demencia.
16. Otras condiciones consideradas por el investigador para impedir la participación segura y apropiada del estudio.