Uno studio di almonertinib combinato con palbociclib nei pazienti con tumori solidi avanzati che ospitano mutazioni KRAS (APEAK)

Criteri di inclusione:

1. ≥ 18 e ≤ 70 anni di età (contenenti livelli di soglia), nessuna restrizione di genere.
2. Scala delle prestazioni del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) 0 - 1.

3. Aspettativa di vita non meno di 12 settimane. Istologicamente o citologicamente confermati tumori solidi avanzati (inclusi ma non limitati al carcinoma polmonare, al cancro del pancreas, al cancro del colon -retto, ecc.), Che soddisfano almeno uno dei seguenti criteri ：

   • Campioni di tessuto e/o ctDNA con mutazione KRAS (incluso ma non limitato a G12C ， G12D ， G13D ， G12V ， G12S, ecc.).
   • Non è disponibile un fallimento della terapia standard precedente o nessun trattamento standard.
4. Qualsiasi tossicità correlata alla terapia antitumorale precedente deve essersi ripresa a ≤ grado 1 (esclusa l'alopecia).

5. In precedenza non ho ricevuto la chemioterapia o altre terapie mirate.

   -Nota: le terapie somministrate durante la fase di trattamento neoadiuvante non sono conteggiate come precedenti regimi di trattamento; I pazienti che sperimentano recidiva della malattia entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante avranno la terapia adiuvante considerata come terapia di prima linea e non sono ammissibili a questo studio; Per ricorrenza che si verifica> 6 mesi dopo il completamento della terapia adiuvante, la terapia adiuvante non verrà considerata come un precedente regime di trattamento.

6. I pazienti che hanno ricevuto una radioterapia precedente hanno diritto all'arruolamento, a condizione che: l'area irradiata coinvolge <25% del midollo osseo (Cristy ed Eckerman 1987) e non è stata somministrata alcuna intera irradiazione pelvica o toracica; La radioterapia precedente deve essere stata completata almeno 4 settimane prima dell'iscrizione allo studio, qualsiasi tossicità acuta correlata alla radioterapia precedente deve essere risolta; Le lesioni precedentemente irradiate non possono essere considerate lesioni target misurabili a meno che non si osservi una progressione documentata dopo l'ultima sessione di radioterapia.

7. Funzione di organi adeguati prima della prima dose del farmaco di studio, con funzioni cardiache, ematologiche, epatiche e renali che soddisfano i requisiti specificati dal protocollo definiti dai seguenti criteri:

   • I test di laboratorio ematologici devono soddisfare i seguenti criteri:

     1. Anc≥1,5 × 109/l ；
     2. PLT≥100 × 109/L ；
     3. Hb≥100G/L.

   • L'esame biochimico deve soddisfare i seguenti criteri:

     1. Tbil <1,5 × Uln ；
     2. Alt 、 AST e ALP <2,5 × Uln ；
     3. BUN e CR≤1 × ULN o Clearance di creatinina endogena tassi di formula Cockcroft-Gault （（.
8. I soggetti femminili di potenziale di gravidanza devono aver praticato metodi contraccettivi affidabili o sottoposti a un test di gravidanza (siero o urina) entro 7 giorni prima dell'iscrizione a risultati negativi e devono essere disposti a utilizzare metodi contraccettivi appropriati durante il periodo di prova e per 8 settimane dopo l'ultima somministrazione del farmaco studiato. I soggetti maschi devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi appropriati durante il periodo di prova e per 8 settimane dopo l'ultima somministrazione del farmaco investigativo o sono stati sterilizzati chirurgicamente.
9. I soggetti devono partecipare volontariamente allo studio, firmare un modulo di consenso informato, dimostrare una buona conformità e collaborare attivamente con le procedure di follow-up.
10. Si chiede ai soggetti di fornire, quando possibile, precedenti blocchi di paraffina del tessuto tumorale (o 5-15 sezioni di biopsia patologica [diapositive non stimate]) e campioni ematici periferici (10 ml) e di cooperare con gli investigatori durante il trattamento per il campionamento della biopsia tumorale quando fattibili, per sostenere la ricerca esplorativa sulla rilevazione del biomarco del tumore.

Criteri di esclusione:

I pazienti che presentano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:

1. L'esclusione si applica ai pazienti che avevano metastasi del SNC sintomatico, metastasi leptomeningea o compressione del midollo spinale causato da lesioni metastatiche prima di firmare il modulo di consenso informato.
2. Pazienti con uso precedente o attuale di agenti antitumorali CDK4/6 mirati.
3. Terapia mirata molecolare o radioterapia entro 2 settimane prima dello screening; Chemioterapia o immunoterapia entro 3 settimane prima dello screening; Nitrosoureas o somministrazione di mitomicina entro 6 settimane prima dello screening; Precedente radioterapia radicale che coinvolge ≥25% del midollo osseo, l'ammissibilità all'inclusione soggetta alla valutazione degli investigatori.
4. Importante chirurgia eseguita entro 6 settimane prima dello screening o ha pianificato un intervento chirurgico previsto entro 12 settimane dall'inizio del farmaco investigativo.
5. I pazienti che hanno partecipato ad altri studi clinici con esposizione al trattamento attivo entro 28 giorni prima che la prima dose di dose di farmaco investigativo non sia ammissibile.
6. Esistono accumuli di fluidi di terzo spazio refrattario per il drenaggio o gli interventi terapeutici (come enormi effusioni pleuriche, ascite ed effusioni pericardiche).
7. Malattia infiammatoria intestinale attivo, diarrea cronica, ostruzione intestinale, disfagia o presenza di molteplici fattori che compromettono la somministrazione e l'assorbimento dei farmaci.
8. Disturbi degli elettroliti non controllati (ad es. Ipocalcemia, iprokalemia, ipomagnesemia).
9. Individui con predisposizione allergica o una storia di gravi reazioni allergiche.
10. Infezione da virus dell'epatite B attivo (HBV); infezione da virus dell'epatite C attivo (HCV); Storia dell'immunodeficienza.
11. Sindrome QT lunga documentata (congenita/acquisita) o LQT familiari con conferma genetica; significative aritmie ventricolari (ad es. VT/VF sostenute), terapia antiaritmica in corso o impianto ICD; Grado 3+ (CTCAE V5.0) eventi cardio/cerebrovascolari entro 6 mesi di pre-dosaggio; Nyha Functional Class III-IV.
12. Soffre di gravi malattie polmonari (malattia polmonare interstiziale, grave malattia polmonare ostruttiva cronica [BPCO], grave insufficienza polmonare e storia di broncospasmo sintomatico).
13. Donne incinte o in allattamento; Donne di potenziale di gravidanza con un test di gravidanza di base positivo; e donne in età fertile o pazienti maschi con partner in età fertile che non sono disposti a utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo di prova.
14. Presenza di malattie concomitanti ritenute dallo investigatore per comportare rischi significativi per la sicurezza dei pazienti o il completamento dello studio di compromesso.
15. Storia documentata di disturbi neurologici o psichiatrici, tra cui epilessia o demenza.
16. Altre condizioni ritenute dallo investigatore per precludere la partecipazione dello studio sicuro e appropriata.