IParomlimab y Tuvonralimab combinados con SFRT y quimiorradioterapia definitiva en HNSCC voluminoso locorregionalmente avanzado

I. Diseño del estudio y detalles de la ruta técnica 1. Implementación estratificada de protocolos de tratamiento

1. Los parámetros técnicos de la fase de radioterapia fraccionada espacialmente (SFRT): la radioterapia de radioterapia conforme tridimensional (3D-CRT) o la radioterapia modulada por intensidad (IMRT) se usa para administrar una sola fracción de dosis alta a la tumor primaria y los nodos de lymph metastásicos voluminosos (≥5 cm), con una doble fracción prescrita de 10-20gy/1 fracción. La optimización de histograma de dosis-volumen (DVH) garantiza la cobertura objetivo al tiempo que limita las dosis a los órganos en riesgo (por ejemplo, la médula espinal ≤45Gy, dosis media de la glándula parótida ≤26Gy).

   Tiempo: una tomografía computarizada de posicionamiento (espesor de corte ≤3 mm) se completa dentro de los 7 días posteriores a la inscripción. El oncólogo radiación contornos los volúmenes objetivo, y el físico diseña el plan de tratamiento, que es revisado por un equipo multidisciplinario (MDT) antes de la implementación.

2. Quimioterapia de inducción combinada con fase de inmunoterapia

   Régimen de drogas:

   Docetaxel: 75 mg/m², goteo intravenoso, D1, Q3W durante 3 ciclos (área de superficie del cuerpo calculada usando altura y peso medidos, precisos a 0.01 m²).

   Cisplatino: 25 mg/m², goteo intravenoso, D1-3, Q3W para 3 ciclos (requerido el pretratamiento de hidratación, ingesta diaria de líquidos ≥2000 ml, monitoreo de electrolitos).

   IPAROMLIMAB y TUVONRALIMAB: 5 mg/kg, infusión intravenosa, D1, Q3W durante 3 ciclos (diluido en una solución de cloruro de sodio al 0,9% al 0,9%, duración de la infusión ≥30 minutos; monitoreo electrocardiográfico requerido para la primera dosis).

   Transición del ciclo: la terapia de inducción comienza dentro de los 7 días posteriores a SFRT. Cada ciclo de quimioterapia requiere la confirmación de los recuentos sanguíneos normales (ANC ≥1.5 × 10⁹/L, PLT ≥90 × 10⁹/L) y la función hepática/renal (ALT/AST ≤2.5 × Uln) antes del inicio.

3. Fase de quimiorradioterapia simultánea definitiva

   Protocolo de radioterapia:

   Definición del volumen objetivo: GTVₜₙ₀ (tumor primario) recibe 70 facciones de 70Gy/30-33, GTVₙ (ganglios linfáticos positivos) recibe 66-70 fracciones de/30-33 y el volumen objetivo clínico (CTV) recibe 54-60GY/30-33 fracciones. La IMRT se usa con fracciones diarias (2GY/fracción), tiempo total de tratamiento ≤6 semanas.

   Quimioterapia concurrente: cisplatino 100 mg/m², infundido durante 3 días (D1-3), Q3W durante 2 ciclos. La quimioterapia comienza simultáneamente con radioterapia, con 48 horas de diferencia.

4. Protocolo de fase de mantenimiento de inmunoterapia: iParomlimab y Tuvonralimab 5mg/kg, Q3W, infusión intravenosa durante 14 ciclos (duración total del tratamiento ~ 1 año).

Criterios de interrupción: progresión de la enfermedad (Recist 1.1), toxicidad intolerable (CTCAE ≥3), retiro del paciente del consentimiento informado o la necesidad determinada por el investigador para salir.

2. Detalles técnicos de evaluación de eficacia

Evaluación de imágenes:

Escaneos de referencia: CT/MRI mejorada por la cabeza y el cuello de la cabeza y el cuello (espesor de corte ≤3 mm), TC tórax y exploración ósea de cuerpo entero; Pet-CT según sea necesario.

Evaluación dinámica: repetir escaneos al final de la terapia de inducción, 1 mes después de la quimiorradioterapia concurrente y cada 12 semanas durante el seguimiento. Las técnicas de registro de imágenes aseguran la reproducibilidad del objetivo.

Detección de biomarcadores: las muestras de sangre periférica (5 ml de tubos anticoagulados con EDTA) se recolectan antes del tratamiento, después de la terapia de inducción, y durante la terapia de mantenimiento para detectar la expresión de PD-L1 (inmunohistoquímica), subconjuntos de células T (citometría de flujo) y 12 citocinas (ELISA, incluidos IL-1β, il-6, ATNF-α, etc.).

II. Sistema de gestión de seguridad

1. Monitoreo y gestión del evento adverso (AE) Se registra el seguimiento de tiempo real: los EA se registran en cada visita con detalles sobre el tiempo de inicio, la duración, la gravedad (clasificación CTCAE 5.0) y la causalidad del tratamiento. Se presta especial atención a los eventos adversos relacionados con el inmune (IRAE), como la neumonitis, la colitis y la disfunción tiroidea.

   Gestión de calificación:

   Grado 1-2 EA: observación cercana con apoyo sintomático según sea necesario (por ejemplo, antieméticos, antipiréticos); No se requiere ajuste de dosis.

   AES de grado 3: suspensión de tratamiento hasta la recuperación a ≤grade 1; Reinicie con dosis de iParomlimab/tuvonralimab sin cambios, mientras que la dosis de quimioterapia puede reducirse en un 20%.

   Grado 4-5 AES o Iraes fatales: interrupción permanente; Se inició una consulta multidisciplinaria, con una posible administración de glucocorticoides (por ejemplo, metilprednisolona 1-2mg/kg/d) o inmunosupresores.

2. Monitoreo especial de toxicidad Toxicidad hematológica: monitoreo semanal del recuento sanguíneo durante la inducción y la quimioterapia concurrente. Para ≥grade 3 neutropenia o trombocitopenia, se administran G-CSF (por ejemplo, PEG-RHG-CSF 6mg subcutáneamente) o transfusiones de plaquetas, con antibióticos profilácticos (por ejemplo, levofloxacina) hasta Anc ≥1.0 × 10 ⁹/l.

Lesión inducida por radiación: evaluación semanal de mucositis oral (clasificación RTOG) y reacciones cutáneas (CTCAE) durante la radioterapia. Los pacientes reciben enjuagues orales (por ejemplo, clorhexidina) y protectores de la piel (por ejemplo, biafina); Los casos graves requieren suspensión de radioterapia y analgesia.

Iii. Gestión de datos y control de calidad

1. Formulario de informe de caso de recopilación y documentación de datos (CRF): se utiliza un sistema electrónico de CRF (ECRF) para el registro en tiempo real de las características basales, los procesos de tratamiento, las evaluaciones de eficacia y los datos de AE ​​para garantizar la trazabilidad.

   Manejo de la muestra biológica: las muestras de tejido tumoral (muestras quirúrgicas o de biopsia) y muestras de sangre se almacenan a -80 ° C con identificadores únicos. Una muestra de seguimiento de ubicaciones de almacenamiento de registros de bases de datos, tiempos de recolección y uso (limitado a las pruebas relacionadas con el estudio).

2. Medidas de control de calidad Auditorías internas: los coordinadores de investigación verifican la integridad de los datos de CRF semanalmente, con auditorías trimestrales en el sitio por parte de la oficina institucional centrada en el cumplimiento del tratamiento, la subregistanza de AE ​​y las brechas de gestión de muestras.

Revisión externa: un Comité de Monitoreo de Datos Independiente (DMC) se reúne anualmente para revisar los datos de seguridad y los puntos finales de eficacia. Una regla de detención predefinida desencadena la terminación temprana si la mortalidad relacionada con el tratamiento ≥2%.

IV. Ética y cumplimiento

1. Aprobación inicial del proceso de revisión ética: el protocolo del estudio, el formulario de consentimiento informado (ICF) y 附属文件 (documentos de apoyo) deben someterse a una revisión y obtener la aprobación del Comité de Ética del Segundo Hospital Afiliado de la Universidad Nanchang antes de la iniciación.

   Enmiendas de protocolo: cualquier modificación del protocolo (por ejemplo, ajustes de dosis, criterios de inclusión/exclusión) requiere una reubicación al Comité de Ética para su revisión, con enmiendas comunicadas a todo el personal de investigación al aprobar.

2. Protección del consentimiento informado de los derechos de los sujetos: los investigadores principales proporcionan explicaciones detalladas de los objetivos del estudio, los riesgos y los beneficios para los sujetos y sus familias, lo que permite un período de consideración de 48 horas. El consentimiento informado se confirma a través de firmas escritas y grabación de audio-video para garantizar una comprensión inequívoca.

Cobertura de seguro: cada sujeto se inscribe en un seguro de responsabilidad civil de ensayos clínicos (¥ 300,000 por sujeto), que cubre los gastos médicos y la compensación por lesiones relacionadas con el tratamiento.

V. Alcance de la muestra de gestión de recursos genéticos humanos: las muestras se utilizan exclusivamente para pruebas de biomarcadores relacionadas con el estudio y no se proporcionan a partes externas ni se exportan.

Procedimientos de destrucción: las muestras restantes se destruyen bajo doble supervisión después de la finalización del estudio, con documentación de tiempo de destrucción, cantidad y método, sujetos a la aprobación del comité de ética.