Iparomlimab e Tuvonralimab combinados com SFRT e quimiorradioterapia definitiva em HNSCC volumoso locorregionalmente avançado
Um ensaio clínico prospectivo e de braço único de iparomlimab e tuvonralimab combinado com radioterapia espacialmente fracionada e quimiorradioterapia definitiva em cabeça de cabeça volumosa e pescoço locorregionalmente avançada e carcinoma de células escamosas
Objetivos do estudo
Objetivo Primário:
The core aim of this study is to investigate whether the sequential approach of Spatially Fractionated Radiotherapy followed by 3 cycles of induction chemotherapy combined with Iparomlimab and Tuvonralimab, definitive chemoradiotherapy, and maintenance therapy with the Iparomlimab and Tuvonralimab can improve the 2-year event-free survival (EFS) rate in patients with locoregionally advanced bulky head and neck squamous cell Carcinoma (HNSCC).
- Objetivos secundários: s
Analisar o impacto desse regime de tratamento integrado nos principais pontos de extremidade da eficácia, incluindo:
Taxa de resposta objetiva (ORR), duração da resposta (DOR), sobrevida livre de metástases (DMFs), sobrevivência de recorrência da região local (LRRFS), sobrevida global (OS)。 2. De extremidades do estudo
(1) Taxa de extremidade e definição primária: taxa de sobrevivência livre de eventos de 2 anos (EFS) (2) terminais e definições secundários:
- Taxa de sobrevivência geral de 2 anos (OS)
- Taxa de sobrevida livre de metástase distante em 2 anos (DMFS).
- Taxa de sobrevida livre de recorrência da região local de 2 anos (LRRFS).
- Taxa de resposta objetiva (ORR).
- Duração da resposta (DOR).
Qualidade de Vida (QV):
Avaliado em vários domínios:
Função física: medido por ferramentas como o teste de caminhada de 6 minutos ou a escala de ADL (atividades da vida diária).
Status psicológico: avaliado usando instrumentos como HAMD (Escala de Ansiedade e Depressão de Hamilton) ou MMSE (Exame Mini-Mental do Estado).
Função Social: avaliada por meio de questionários de engajamento social (por exemplo, Haq-Di [índice de Disabilização de Disabilização de Avaliação de Saúde]).
Bem-estar espiritual: avaliado usando ferramentas como PIL (Teste de propósito no Vida). Melhorias clinicamente significativas nesses domínios antes e após o tratamento definem pontos finais bem -sucedidos de QV (por exemplo, mudanças positivas na saúde física, psicológica, social e espiritual em pacientes cardíacos).
Segurança:
A natureza e a gravidade das reações adversas associadas ao tratamento.
- Tolerabilidade:
O grau em que os pacientes podem suportar efeitos colaterais relacionados ao tratamento.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
I. Desenho do estudo e detalhes da rota técnica 1. Implementação estratificada de protocolos de tratamento
Parâmetros técnicos de fase de radioterapia fracionada espacialmente (SFRT): radioterapia conforme tridimensional (3D-CRT) ou radioterapia modulada por intensidade (IMRT) é usada para fornecer uma fração de dose alta e um único tumor e lymph de bulky de 10 cm), com um lymph de 1 cm. A otimização do histograma do volume da dose (DVH) garante a cobertura alvo, limitando doses a órgãos em risco (por exemplo, medula espinhal ≤45Gy, dose média da glândula parótida ≤26GY).
Timing: Uma tomografia computadorizada de posicionamento (espessura da fatia ≤3 mm) é concluída dentro de 7 dias após a inscrição. A radiação oncologista contorna os volumes alvo, e o físico projeta o plano de tratamento, que é revisado por uma equipe multidisciplinar (MDT) antes da implementação.
Quimioterapia de indução combinada com fase de imunoterapia
Regime de drogas:
Docetaxel: 75 mg/m², gotejamento intravenoso, D1, Q3W por 3 ciclos (área da superfície corporal calculada usando altura e peso medidos, precisos a 0,01m²).
Cisplatina: 25 mg/m², gotejamento intravenoso, D1-3, Q3W por 3 ciclos (pré-tratamento de hidratação necessário, ingestão diária de líquidos ≥2000 ml, monitoramento de eletrólitos).
Iparomlimab e tuvonralimab: 5mg/kg, infusão intravenosa, D1, Q3W por 3 ciclos (diluídos em solução de cloreto de sódio a 0,9% a 0,9%, duração da infusão ≥30 minutos; monitoramento eletrocardiográfico necessário para a primeira dose).
Transição do ciclo: A terapia de indução começa dentro de 7 dias após o SFRT. Cada ciclo de quimioterapia requer confirmação de contagens sanguíneas normais (ANC ≥1,5 × 10⁹/L, PLT ≥90 × 10⁹/L) e função de fígado/rim (ALT/AST ≤2.5 × ULN) antes do início.
Fase quimiorradioterapia concorrente definitiva
Protocolo de radioterapia:
Definição do volume alvo: GTVₜₙ₀ (tumor primário) recebe as frações 70GY/30-33, GTVₙ (linfonodos positivos) recebe frações 66-70GY/30-33 e o volume do alvo clínico (CTV) recebe frações 54-60GY/30-33. O IMRT é usado com frações diárias (2Gy/fração), tempo total de tratamento ≤6 semanas.
Quimioterapia simultânea: cisplatina 100 mg/m², infundida em 3 dias (D1-3), Q3W por 2 ciclos. A quimioterapia começa simultaneamente com radioterapia, dentro de 48 horas uma da outra.
- Protocolo de fase de manutenção da imunoterapia: Iparomlimab e Tuvonralimab 5mg/kg, Q3W, infusão intravenosa por 14 ciclos (duração total do tratamento ~ 1 ano).
Critérios de descontinuação: progressão da doença (RECIST 1.1), toxicidade intolerável (CTCAE ≥3), retirada do paciente de consentimento informado ou necessidade determinada pelo investigador de sair.
2. Detalhes técnicos da avaliação de eficácia
Avaliação de imagem:
Digitalizações de linha de base: CEC/RM/RM com contraste de pré-rolamento (espessura da fatia ≤3 mm), TC de tórax e varredura óssea de corpo inteiro; PET-CT conforme necessário.
Avaliação dinâmica: repetir varreduras no final da terapia de indução, 1 mês após quimiorradioterapia concomitante e a cada 12 semanas durante o acompanhamento. As técnicas de registro de imagem garantem a reprodutibilidade alvo.
Detecção de biomarcadores: amostras de sangue periférico (tubos anticoagulados de 5 ml de EDTA) são coletados antes do tratamento, após a terapia de indução e durante a terapia de manutenção para detectar a expressão de Pd-L1 (imuno-histoquímica), subconjuntos de células T (citometria de fluxo) e 12 citocinas (etisa, Il-1β, I-, I-, In, I-6, I-6.
Ii. Sistema de gerenciamento de segurança
Evento adverso (AE) Monitoramento e gerenciamento Rastreamento em tempo real: os AES são registrados em cada visita com detalhes sobre o tempo de início, duração, gravidade (classificação CTCAE 5.0) e causalidade ao tratamento. É dada atenção especial a eventos adversos relacionados a imunes (IRAEs), como pneumonite, colite e disfunção da tireóide.
Gestão de classificação:
Grau 1-2 EAs: observação estreita com suporte sintomático, conforme necessário (por exemplo, antiemética, antipiréticos); Não é necessário ajuste da dose.
AES de grau 3: suspensão do tratamento até recuperação para ≤grado 1; Reinicie com a dose inalterada de iparomlimab/tuvonralimab, enquanto a dose de quimioterapia pode ser reduzida em 20%.
Grade 4-5 EAs ou IRAEs fatais: descontinuação permanente; A consulta multidisciplinar iniciada, com potencial administração de glicocorticóides (por exemplo, metilprednisolona 1-2mg/kg/d) ou imunossupressores.
- Toxicidade de toxicidade especial Toxicidade hematológica: monitoramento semanal de hemocontros durante a indução e quimioterapia simultânea. Para ≥ grau 3 neutropenia ou trombocitopenia, G-CSF (por exemplo, PEG-RHG-CSF 6mg por subcutânea) ou transfusões de plaquetas são administradas, com antibióticos profiláticos (por exemplo, levofloxacina) até ANC »1.0 × 10⁹/L.
Lesão induzida por radiação: avaliação semanal da mucosite oral (classificação de RTOG) e reações da pele (CTCAE) durante a radioterapia. Os pacientes recebem enxaguatórios orais (por exemplo, clorexidina) e protetores de pele (por exemplo, biafina); Casos graves requerem suspensão e analgesia de radioterapia.
Iii. Gerenciamento de dados e controle de qualidade
Formulário de relatório de caso de coleta e documentação de dados (CRF): Um sistema eletrônico de CRF (ECRF) é usado para gravação em tempo real das características da linha de base, processos de tratamento, avaliações de eficácia e dados de EA para garantir a rastreabilidade.
Gerenciamento da amostra biológica: amostras de tecido tumoral (amostras de cirurgia ou biópsia) e amostras de sangue são armazenadas a -80 ° C com identificadores únicos. Um banco de dados de rastreamento de amostra registra locais de armazenamento, tempos de coleta e uso (limitado a testes relacionados ao estudo).
- Medidas de qualidade Auditorias internas: Os coordenadores de pesquisa verificam a integridade dos dados do CRF semanalmente, com auditorias trimestrais no escritório pelo escritório institucional com foco na conformidade do tratamento, subnotificação AE e lacunas de gerenciamento de amostras.
Revisão externa: Um Comitê de Monitoramento de Dados Independentes (DMC) se reúne anualmente para revisar os dados de segurança e os pontos de extremidade da eficácia. Uma regra de parada predefinida desencadeia o término precoce se a mortalidade relacionada ao tratamento ≥2%.
4. Ética e conformidade
Aprovação inicial do processo de revisão ética: o protocolo do estudo, o Formulário de Consentimento Informado (ICF) e 附属文件 (documentos de apoio) devem passar por revisão e obter aprovação do Comitê de Ética do Segundo Hospital Afiliado da Universidade de Nanchang antes da iniciação.
Emendas de protocolo: quaisquer modificações de protocolo (por exemplo, ajustes de dose, critérios de inclusão/exclusão) requerem renderização ao Comitê de Ética para revisão, com alterações comunicadas a toda a equipe de pesquisa após a aprovação.
- Proteção dos direitos dos assuntos Consentimento informado: os principais pesquisadores fornecem explicações detalhadas dos objetivos, riscos e benefícios do estudo para os sujeitos e suas famílias, permitindo um período de consideração de 48 horas. O consentimento informado é confirmado por meio de assinaturas por escrito e gravação de áudio-vídeo para garantir um entendimento inequívoco.
Cobertura de seguro: Cada sujeito está inscrito em um seguro de responsabilidade de ensaios clínicos (¥ 300.000 por sujeito), abrangendo despesas médicas e compensação por lesões relacionadas ao tratamento.
V. Escopo de uso de amostra de gestão de recursos genéticos humanos: as amostras são usadas exclusivamente para testes de biomarcadores relacionados ao estudo e não são fornecidos a partes externas ou exportadas.
Procedimentos de destruição: As amostras restantes são destruídas sob dupla supervisão após a conclusão do estudo, com documentação do tempo de destruição, quantidade e método, sujeito à aprovação do Comitê de Ética.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Lei Zeng
- Número de telefone: +8618870846505
- E-mail: ndefy19019@ncu.edu.cn
Locais de estudo
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Jiangxi
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Nanchang, Jiangxi, China, 330006
- The Second Affiliated Hospital of Nanchang University
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Contato:
- Lei Zeng
- Número de telefone: +8618870846505
- E-mail: ndefy19019@ncu.edu.cn
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Investigador principal:
- Lei Zeng
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de inclusão:
- Idade entre 18 e 75 anos, ambos os sexos elegíveis;
- Carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço confirmadas (HNSCC), diagnosticado como doença locorregionalmente avançada com tumor primário mensurável e/ou linfonodos metastáticos cervicais> 5 cm no diâmetro máximo e considerado irressectável por avaliação cirúrgica;
- Tratamento ingênuo (sem terapia antitumoral anterior);
- Pelo menos uma lesão mensurável (excluindo metástases cerebrais) por RECIST 1.1 Critérios;
- Status de desempenho do ECOG 0-1;
- Expectativa de vida ≥ 12 semanas;
Função de órgãos que atendem aos seguintes critérios (sem produtos sanguíneos, fatores estimuladores de colônias, agentes estimuladores de leucócitos/ trombócitos/ eritrócitos dentro de 14 dias antes da primeira administração de medicamentos para estudar):
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10^9/L;
- Plaquetas ≥90 × 10^9/L;
- Hemoglobina ≥8 g/dL;
- Albumina sérica ≥2,8 g/dl;
- Bilirrubina total ≤1,5 × ULN, ALT/AST/ALP ≤2,5 × ULN; Se as metástases hepáticas presentes, Alt/Ast ≤5 × Uln; Se as metástases do fígado/ósseo presentes, alp ≤5 × Uln;
- Creatinina sérica ≤1,5 × ULN ou depuração creatinina> 60 ml/min;
- APTT e INR ≤1,5 × ULN (pacientes com anticoagulação estável [por exemplo, LMWH, varfarina] com INR terapêutico aceitável para triagem).
- Consentimento informado voluntário, boa conformidade e vontade de cooperar com o acompanhamento;
- Determinação do investigador de benefícios potenciais.
Critérios de exclusão:
- Aqueles com histórico de reações alérgicas de tipo imediato grave a qualquer um dos medicamentos utilizados neste estudo ；
- Dentro de seis meses antes da triagem, tendo qualquer uma das seguintes condições: infarto do miocárdio, angina peitoral grave/instável, enxerto coronariano/periférico de desvio de desvio, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente cerebrovascular, ataque isquêmico transitório ou embolia sintomática sintomática. Os pacientes conhecidos por terem doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca congestiva que não atende aos critérios acima ou uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo inferior a 50% deve ter um regime médico idealmente estável, conforme determinado pelo médico tratador. Se apropriado, um cardiologista pode ser consultado ；
- Indivíduos que receberam vacinas anti -tumores ou vacinas vivas dentro de quatro semanas antes da primeira administração do medicamento de estudo ；
Pacientes com doenças auto -imunes ativas ou histórico de doenças autoimunes que provavelmente recaem. Os pacientes a seguir não são excluídos e podem prosseguir para a triagem adicional:
- Aqueles com diabetes tipo 1 bem controlado.
- Pacientes com hipotireoidismo que podem ser controlados apenas com terapia de reposição hormonal.
- Pessoas com doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico, como vitiligo, psoríase e alopecia.
- Quaisquer outras doenças que não se espera que se recaem sem gatilhos externos ；
- Aqueles que não têm capacidade civil completa ou restrita ；
- Pacientes com transtornos físicos ou mentais que, na opinião do investigador, não conseguem entender totalmente ou adequadamente as complicações potenciais deste estudo ；
- Pacientes com um tempo de sobrevida esperado de menos de três meses ；
- Pacientes com funções significativamente reduzidas do coração, fígado, pulmões, rins e medula óssea ；
- Aqueles com histórico de abuso de substâncias ou dependência de álcool ；
- Pacientes cujas lesões tumorais invadem grandes vasos sanguíneos, como a artéria carótida interna e a veia jugular e seus principais galhos, com alto risco de sangramento ；
- Os indivíduos que precisam de tratamento sistêmico com corticosteróides (mais de 10 mg/dia equivalente a prednisona) ou outros imunossupressores dentro de duas semanas antes do primeiro uso do medicamento do estudo, exceto pelo uso de corticosteróides para inflamação local esofágica e prevenção de alergias, náuseas e vomitantes. Em outros casos especiais, é necessária comunicação com o patrocinador. Na ausência de doenças autoimunes ativas, a inalação ou o uso local de esteróides e a substituição de hormônios cortical adrenal em uma dose superior a 10 mg/dia equivalente a prednisona é permitida ； é permitida ；
- Aqueles com histórico de imunodeficiência, incluindo HIV - resultados positivos, outras doenças de imunodeficiência adquiridas ou congênitas, ou um histórico de transplante de órgãos e transplante de medula óssea alogênica ；
- Pacientes grávidas ou lactantes, bem como pacientes do sexo masculino ou feminino que são férteis, mas não querendo ou incapazes de usar contracepção ao longo do estudo e pelo menos um ano após o final do plano de tratamento ；
- Pacientes que, na opinião do investigador, não são adequados para inclusão.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Estudo de Iparomlimab e Tuvonralimab combinado com SFRT e quimiorradioterapia definitiva no HNSCC
Este é um estudo de braço único. (1) Terapia de indução: Administre radioterapia espacialmente fracionada ao tumor na dose de 10 a 20 Gy em 1 fração. Posteriormente, conduza 3 ciclos de quimioterapia de indução (docetaxel 75 mg/m² no dia 1, cisplatina 25 mg/m² do dia 1 ao dia 3, a cada 3 semanas por 3 ciclos) combinados com imunoterapia usando Iparomlimab e TuvonRalimab (5 mg/kg no dia 1, todas as 3 semanas por 3 ciclos). (2) quimiorradioterapia simultânea: iniciar a quimiorradioterapia concomitante radical dentro de 2 a 4 semanas após a conclusão da terapia de indução. A dose prescrita de radioterapia radical é de 70 Gy para o tumor primário e 66 - 70 Gy para os linfonodos cervicais positivos, a serem entregues em 30 a 33 frações. A quimioterapia simultânea envolve intravenosa. (3) Terapia de manutenção: inicie a imunoterapia com manutenção com iparomlimab e tuvonralimab 4 - 6 semanas após a conclusão da quimiorradioterapia concomitante. Administre -o em uma dose de 5 mg/kg por administração. |
Terapia de indução: Radioterapia espacialmente fracionada: Administre 10-20 Gy em uma única fração ao tumor. Quimioterapia + imunoterapia: Docetaxel 75 mg/m² IV no dia 1. Cisplatina 25 mg/m² IV nos dias 1-3. Injeção de Iparomlimab e Tuvonralimab 5 mg/kg IV no dia 1. Ciclos: a cada 3 semanas (Q3W) por 3 ciclos. Terapia de manutenção: Comece 4-6 semanas após a conclusão da radioterapia. Iparomlimab e Tuvonralimab: Dose: 5 mg/kg diluído em 100 ml de NaCl a 0,9% ou 5% de glicose. Administração: Infusão IV acima de ≥20 minutos (duração total, incluindo descarga ≤60 minutos). Ciclos: Q3W por 14 ciclos (máximo de 1 ano). Injeção de Iparomlimab e Tuvonralimab: Continue até a progressão da doença, a toxicidade intolerável, o início da nova terapia antitumoral, a retirada do consentimento ou a decisão do investigador de interromper. Duração máxima do tratamento: 1 ano. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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EFS de 2 anos (evento - sobrevivência gratuita)
Prazo: 2 anos
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Taxa de sobrevida livre de eventos (EFS): definida como o tempo desde a inscrição até a ocorrência do primeiro evento entre qualquer um dos seguintes: progressão da doença (incluindo progressão local e metástase distante), recorrência (isto é, reaparecimento do tumor após tratamento em pacientes com câncer), morte por causa, etc.
Em outras palavras, representa a duração da sobrevivência durante o período de observação em que os pacientes não experimentam esses "eventos" predefinidos.
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2 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Taxa de sobrevivência geral de 2 anos (OS)
Prazo: 2 anos
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Taxa de sobrevida global de 2 anos (OS): refere -se à proporção de pacientes que não morreram de nenhuma causa dentro do período de dois anos a partir da inscrição.
Em vários ensaios clínicos do câncer, independentemente de a morte do paciente ser causada pelo próprio câncer ou outras comorbidades (como infecções, falha de outros órgãos etc.), o tempo da inscrição à morte é definido como OS.
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2 anos
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2 - Metástase distante de 2 anos - taxa de sobrevivência livre (DMFS)
Prazo: 2 anos
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2 - ANO METASTASIS DISTANTE - Taxa de sobrevida livre (DMFS): Refere -se à proporção de pacientes cuja doença não desenvolveu metástases distantes dentro do período de dois anos a partir da inscrição.
Por exemplo, em um estudo clínico de câncer colorretal, o foco está na probabilidade de pacientes sobreviverem sem metástases de órgãos distantes, como os do fígado e os pulmões.
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2 anos
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Recorrência da região local de 2 anos - taxa de sobrevivência livre (LRRFS)
Prazo: 2 anos
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Recorrência da região local de 2 anos - taxa de sobrevida livre (LRRFS): refere -se à proporção de pacientes que não sofrem recorrência no local do tumor primário e nas regiões locais circundantes dentro do período de dois anos, a partir da inscrição.
Por exemplo, em tumores de cabeça e pescoço, a probabilidade de sobrevivência de pacientes sem recorrência do tumor no local primário do tumor da cabeça e pescoço, linfonodos adjacentes e outras regiões locais após o tratamento representa LRRFs.
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2 anos
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Taxa de resposta geral (ORR)
Prazo: 2 anos
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Taxa geral de resposta (ORR): refere -se à proporção de pacientes cuja redução do volume do tumor atende aos critérios predeterminados e é mantida por uma duração mínima.
Normalmente, inclui casos de resposta completa (CR, definidos como desaparecimento de todas as lesões -alvo) e resposta parcial (PR, definida como uma redução de ≥30% na soma dos diâmetros mais longos das lesões -alvo), de acordo com os critérios RECIST v1.1.
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2 anos
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Duração da resposta (DOR)
Prazo: 2 anos
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Duração da resposta (DOR): definida como o tempo de alcançar uma resposta objetiva (incluindo resposta completa e resposta parcial) à progressão ou recorrência da doença.
Por exemplo, na terapia direcionada ao câncer de pulmão, uma vez que o encolhimento do tumor de um paciente atende aos critérios para resposta parcial após o tratamento, o DOR é o período que abrange a partir deste momento até que o crescimento do tumor ou novas lesões apareça (ou seja, a progressão da doença ocorre).
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2 anos
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Segurança (toxicidade relacionada ao tratamento e reações adversas)
Prazo: 2 anos
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Eventos adversos (toxicidade do tratamento) serão avaliados usando o NCI-CTCAE versão 5.0.
As avaliações ocorrem na linha de base, durante o tratamento e no acompanhamento final para monitorar os perfis de segurança.
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2 anos
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Qualidade de vida dos pacientes
Prazo: 2 anos
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Baseado na Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento dos Pontuações do Questionário de Qualidade de Vida do Câncer (EORTC QLQ-H & N35).
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2 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Cadeira de estudo: Lei Zeng, Second Affiliated Hospital of Nanchang University
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- IIT-I-2025-013
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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