Un estudio de IBI3003 en sujetos con mieloma múltiple recidivante o refractario

Criterios de inclusión

Los participantes en las Partes 1 y 2 deben cumplir todos los siguientes criterios para ser incluidos en el estudio:

1. Edad ≥18 años.

2. Diagnóstico inicial documentado de mieloma múltiple según los criterios diagnósticos del IMWG.

   El mieloma múltiple se define como células plasmáticas clonales de la médula ósea ≥10% o plasmocitoma óseo o extramedular confirmado por biopsia, y uno o más de los siguientes eventos definitorios de mieloma:

   • Evidencia de daño orgánico terminal que puede atribuirse al trastorno proliferativo de células plasmáticas subyacente, específicamente: Hipercalcemia: calcio sérico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) por encima del límite superior normal o calcio sérico corregido >2,75 mmol/L (>11 mg/dL) Insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina <40 mL/min o creatinina sérica >177 µmol/L (>2 mg/dL) Anemia: valor de hemoglobina >2 g/dL por debajo del límite inferior normal, o un valor de hemoglobina <10 g/dL Lesiones óseas: una o más lesiones osteolíticas en radiografía esquelética, TC o PET-TC
   • Uno o más de los siguientes biomarcadores de malignidad:

   Porcentaje de células plasmáticas clonales de la médula ósea ≥60% Relación de cadenas ligeras libres séricas afectadas:no afectadas ≥100 (el nivel de FLC afectado debe ser

   ≥100 mg/L) >1 lesiones focales en estudios de RMN (de al menos 5 mm de tamaño)

3. Mieloma múltiple recidivante o refractario medible (R/R MM) tras tratamiento previo con ≥3 líneas de terapia sistémica antimieloma que incluyan al menos un inhibidor del proteasoma (PI), un agente inmunomodulador (IMiD) y una terapia basada en anti-CD38, y con opciones terapéuticas limitadas o nulas que probablemente ofrezcan un perfil riesgo/beneficio favorable; los participantes deben ser recidivantes o refractarios a su último régimen antimieloma.
4. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1

5. Al menos uno de los siguientes indicadores de enfermedad medible:

   • M-proteína sérica ≥5 g/L (para subtipos IgA e IgD, se podrían utilizar mediciones de inmunoglobulina cuantitativa como sustitutos de la M-proteína)
   • M-proteína urinaria ≥200 mg/24h
   • Prueba de cadenas ligeras libres séricas (FLC): nivel de FLC afectado ≥100 mg/L y relación sérica de FLC anormal (<0,26 o >1,65)

6. Función hematológica, hepática, renal y cardíaca adecuada:

   • Hemograma: recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0×10^9/L, hemoglobina ≥70 g/L y recuento de plaquetas ≥50×10^9/L (los valores deben lograrse sin factores de crecimiento o transfusiones de sangre en los 7 días previos a la primera dosis)
   • Función hepática: aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ambas ≤2,5× límite superior normal (LSN) y bilirrubina total (TBIL) ≤1,5×LSN
   • Función renal: creatinina calculada ≥30 mL/min mediante la Ecuación de Cockcroft-Gault
   • Función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50%
7. Expectativa de vida ≥3 meses.
8. Mujeres en edad fértil y hombres fértiles sexualmente activos deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (<1% tasa de fallo anual) durante el estudio y durante 90 días después del último nivel de dosis del fármaco del estudio. La anticoncepción debe ser coherente con las regulaciones o estándares locales respecto al uso de métodos anticonceptivos por participantes en ensayos clínicos. Mujeres y hombres deben aceptar no donar o almacenar óvulos (ovocitos) o esperma, respectivamente, durante el estudio y durante 90 días después del último nivel de dosis del fármaco del estudio.
9. Participantes con capacidad para comprender y dar consentimiento informado por escrito para participar en este ensayo, incluyendo todas las evaluaciones y procedimientos especificados por este protocolo.
10. Dispuestos y capaces de adherirse al programa completo de evaluaciones y todas las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo

Criterios de exclusión

Los participantes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán descalificados para entrar en el estudio:

1. Compromiso conocido activo del sistema nervioso central (SNC) o presenta signos clínicos de afectación meníngea de mieloma múltiple.
2. Amiloidosis activa, leucemia de células plasmáticas, macroglobulinemia de Waldenstrom, síndrome POEMS, plasmocitoma solitario, o mieloma múltiple indolente (MM) según definido por los criterios del IMWG.
3. Compresión medular que resulte en autocuidado limitado en la actualidad o dentro de los 6 meses previos al consentimiento informado, o que se espere que cause tales limitaciones durante la participación en el Estudio.
4. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
5. Otro cáncer actual o previo dentro de los 3 años del inicio del estudio, excepto cáncer de piel basocelular o escamoso curado, cáncer superficial de vejiga, neoplasia intraepitelial prostática, carcinoma in situ de cuello uterino, u otra malignidad no invasiva o indolente.
6. Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en los últimos 6 meses, o trasplante autólogo de células madre en los últimos 3 meses previos a la primera administración del fármaco del estudio.
7. Antecedentes de trasplante de órganos.
8. Enfermedad de injerto contra huésped activa.
9. Tromboembolismo o eventos cerebrovasculares (p. ej., infarto de miocardio, angina inestable, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda [a menos que asociada con complicaciones de acceso venoso central], o embolia pulmonar) dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Compromiso pulmonar que requiera uso de oxígeno suplementario para mantener una oxigenación adecuada.
11. Alergias, hipersensibilidad o intolerancia conocidas a IBI3003 o sus excipientes (consulte el Brochure del Investigador).
12. Toxicidades previas que no se hayan resuelto a ≤Grado 1 antes de la administración del tratamiento del estudio, excepto toxicidades crónicas estables (≤Grado 2) no esperadas de resolverse (p. ej., neurotoxicidad periférica estable de Grado 2)

13. Terapia antitumoral previa como sigue, antes de la primera dosis del fármaco del estudio:

    • Terapia celular adoptiva modificada genéticamente (p. ej., células T modificadas con receptor de antígeno quimérico, células natural killer) dentro de 8 semanas.
    • Terapia dirigida, terapia epigenética, o tratamiento con un fármaco en investigación o un dispositivo médico invasivo en investigación dentro de 14 días o al menos 5 vidas medias, lo que sea más largo.
    • Tratamiento con anticuerpos (p. ej., anticuerpo monoclonal, anticuerpo biespecífico) para mieloma múltiple dentro de 21 días.
    • Terapia citotóxica (incluyendo conjugados anticuerpo-fármaco) dentro de 14 días. Terapia con inhibidor del proteasoma dentro de 14 días. Terapia con agente inmunomodulador dentro de 7 días.
    • Radioterapia dentro de 21 días. Sin embargo, si el campo de radiación cubrió ≤5% de la reserva de médula ósea, el participante es elegible independientemente de la fecha final de radioterapia.
    • Vacuna contra el cáncer recibida dentro de 3 meses.

14. Uso de terapia inmunosupresora dentro de los 28 días de la fecha de inicio del tratamiento del estudio.

    La terapia inmunosupresora incluye, pero no se limita a, ciclosporina A, tacrolimus y micofenolato mofetilo, pero no incluye corticosteroides administrados como parte de un régimen antimieloma. Los participantes que reciben corticosteroides deben estar en un nivel de dosis ≤10 mg/día de equivalente de prednisona durante al menos 7 días previos al inicio de la administración del tratamiento del estudio.

15. Vacuna viva o atenuada administrada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o necesidad anticipada de vacuna viva o atenuada durante el estudio.

16. Enfermedades no controladas, incluyendo:

    • Infección no controlada o infección que requiera antibióticos, antivirales o antifúngicos sistémicos dentro de una semana previa a la primera administración del fármaco del estudio;
    • Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o VIH positivo (Ab VIH 1/2 positivo);
    • Para participantes en China continental, hepatitis B aguda o crónica activa (HBsAg positivo y/o HBcAb positivo con título de ADN del VHB ≥10^4 copias/mL o ≥2000 UI/mL) o C (Ab VHC positivo con ARN del VHC>10^3 copias/mL). Para participantes fuera de China continental, infección activa, latente o incompletamente tratada con VHB o VHC;
    • No haber completado terapia antituberculosa en cualquier momento previo a C1D1; infección tuberculosa activa, o aún en terapia antituberculosa;
    • Infección sifilítica activa que requiera tratamiento;
    • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática Grado II-IV (Asociación de Nueva York para el Corazón [NYHA]), arritmias sintomáticas o no controladas, intervalo QTc (calculado usando la fórmula de Fridericia) >480 ms, o antecedentes personales o familiares de síndrome de QT largo/corto congénito;
    • Hipertensión incontrolable (TAS ≥160 mmHg o TAD ≥100 mmHg);
    • Enfermedades autoinmunes activas, incluyendo pero no limitadas a enfermedad inflamatoria intestinal, hepatitis autoinmune, lesiones desmielinizantes, dermatitis extensa, neumonía intersticial relacionada con inmunidad, o enfermedad de Graves que requiera control con medicación antitiroidea (son elegibles vitiligo, o hipotiroidismo que requiera terapia de reemplazo hormonal, diabetes tipo I que requiera solo terapia de reemplazo de insulina y ninguna otra terapia sistémica en los últimos 2 años); Presencia de derrame pleural/peritoneal clínicamente no controlado (pueden inscribirse participantes que no requieran drenaje regular o que no demuestren reacumulación significativa de derrame durante al menos 72 horas después del drenaje más reciente).
17. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio, no recuperado completamente de cualquier cirugía previa, o tiene cirugía no menor anticipada durante el tiempo que se espera que el participante reciba el fármaco del estudio o dentro de 2 semanas después de la última dosis de administración del fármaco del estudio.
18. Participar en cualquier otra investigación clínica intervencional excepto un estudio observacional (no intervencional) o la fase de seguimiento de supervivencia de un estudio intervencional.
19. Embarazada o en periodo de lactancia actualmente.
20. Cualquier condición que, en el juicio del Investigador, interfiera con la participación completa en el estudio, incluyendo administración del tratamiento del estudio y asistencia a las visitas del estudio requeridas; suponga un riesgo significativo para el participante; o interfiera con la interpretación de los datos del estudio.
21. Incapacidad para comprender o falta de disposición para firmar el CIF