Eine Studie zu IBI3003 bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien

Teilnehmer in Teil 1 & 2 müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

1. Alter ≥18 Jahre.

2. Dokumentierte Erstdiagnose eines multiplen Myeloms gemäß den IMWG-Diagnosekriterien.

   Das multiple Myelom ist definiert als klonale Knochenmarkplasmazellen ≥10 % oder biopsiegesichertes knöchernes oder extramedulläres Plasmozytom und eines oder mehrere der folgenden myelomdefinierenden Ereignisse:

   • Nachweis von Endorganschäden, die der zugrundeliegenden Plasmazellproliferationsstörung zugeschrieben werden können, insbesondere: Hyperkalzämie: Serumkalzium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) höher als die obere Grenze des Normbereichs oder korrigiertes Serumkalzium >2,75 mmol/L (>11 mg/dL) Niereninsuffizienz: Kreatinin-Clearance <40 mL/min oder Serumkreatinin >177 µmol/L (>2 mg/dL) Anämie: Hämoglobinwert >2 g/dL unterhalb der unteren Normgrenze oder ein Hämoglobinwert <10 g/dL Knochenläsionen: eine oder mehrere osteolytische Läsionen in der Skelettradiographie, CT oder PET-CT
   • Eines oder mehrere der folgenden Biomarker für Malignität:

   Klonale Knochenmarkplasmazellprozentzahl ≥60 % Involviertes:uninvolviertes Serum-freies Leichtketten-Verhältnis ≥100 (involvierter FLC-Spiegel muss ≥100 mg/L sein) >1 fokale Läsionen in MRT-Untersuchungen (mindestens 5 mm groß)

3. Rezidiviertes oder refraktäres messbares multiples Myelom (R/R MM) nach vorheriger Behandlung mit ≥3 Linien systemischer Anti-Myelom-Therapie, die mindestens einen Proteasominhibitor (PI), ein immunmodulatorisches Medikament (IMiD) und eine Anti-CD38-basierte Therapie umfassen, und mit begrenzten oder keinen therapeutischen Optionen, die voraussichtlich ein günstiges Risiko/Nutzen-Profil bieten; Teilnehmer müssen gegenüber ihrem letzten Anti-Myelom-Regime rezidiviert oder refraktär sein.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status-Score von 0 oder 1

5. Mindestens einer der folgenden messbaren Krankheitsindikatoren:

   • Serum-M-Protein ≥5 g/L (für IgA- und IgD-Subtypen können quantitative Immunglobulinmessungen als Ersatz für M-Protein verwendet werden)
   • Urin-M-Protein ≥200 mg/24h
   • Serum-freier Leichtkettentest (FLC): betroffener FLC-Spiegel ≥100 mg/L und abnormales Serum-FLC-Verhältnis (<0,26 oder >1,65)

6. Adäquate hämatologische, hepatische, renale und kardiale Funktion:

   • Blutbild: absolute Neutrophilenzahl ≥1,0×10^9/L, Hämoglobin ≥70 g/L und Thrombozytenzahl ≥50×10^9/L (Werte müssen ohne Wachstumsfaktoren oder Bluttransfusionen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis erreicht werden)
   • Hepatische Funktion: Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) beide ≤2,5× obere Normgrenze (ULN) und Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN
   • Renale Funktion: berechnete Kreatinin-Clearance ≥30 mL/min nach der Cockcroft-Gault-Gleichung
   • Kardiale Funktion: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %
7. Lebenserwartung ≥3 Monate.
8. Frauen im gebärfähigen Alter und fruchtbare Männer, die sexuell aktiv sind, müssen während der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosisstufe des Studienmedikaments einer hochwirksamen Verhütungsmethode (<1 %/Jahr Versagensrate) zustimmen. Die Verhütung muss mit lokalen Vorschriften oder Standards bezüglich der Verwendung von Verhütungsmethoden durch Teilnehmer an klinischen Studien übereinstimmen. Frauen und Männer müssen zustimmen, während der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosisstufe des Studienmedikaments keine Eizellen (Ova, Oozyten) bzw. kein Sperma zu spenden oder einzufrieren.
9. Teilnehmer mit der Fähigkeit, die schriftliche Einwilligung nach Aufklärung für die Teilnahme an dieser Studie zu verstehen und zu geben, einschließlich aller durch dieses Protokoll spezifizierten Bewertungen und Verfahren.
10. Bereit und in der Lage, sich an den vollständigen Zeitplan der Bewertungen und alle in diesem Protokoll spezifizierten Verbote und Einschränkungen zu halten

Ausschlusskriterien

Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen:

1. Bekannte aktive Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) oder klinische Zeichen einer meningealen Beteiligung des multiplen Myeloms.
2. Aktive Amyloidose, Plasmazellleukämie, Waldenström-Makroglobulinämie, POEMS-Syndrom oder solitäres Plasmozytom oder schwelendes multiples Myelom (MM) gemäß den IMWG-Kriterien.
3. Rückenmarkskompression, die derzeit oder innerhalb von 6 Monaten vor der Einwilligung nach Aufklärung zu eingeschränkter Selbstversorgung führt oder die voraussichtlich während der Studienteilnahme solche Einschränkungen verursacht.
4. Anamnese einer primären Immundefizienz.
5. Derzeitige oder frühere andere Malignität innerhalb von 3 Jahren nach Studieneinschluss, außer geheiltem Basal- oder Plattenepithel-Hautkrebs, oberflächlichem Blasenkrebs, prostatischer intraepithelialer Neoplasie, Zervixkarzinom in situ oder anderer nichtinvasiver oder indolenter Malignität.
6. Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation innerhalb der letzten 6 Monate oder autologe Stammzelltransplantation innerhalb der letzten 3 Monate vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
7. Anamnese einer Organtransplantation.
8. Aktive Graft-versus-Host-Erkrankung.
9. Thromboembolie oder zerebrovaskuläre Ereignisse (z. B. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, tiefe Venenthrombose [sofern nicht mit Komplikationen eines zentralvenösen Zugangs assoziiert] oder Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
10. Eingeschränkte Lungenfunktion, die die Verwendung von Sauerstoff zur Aufrechterhaltung einer ausreichenden Oxygenierung erfordert.
11. Bekannte Allergien, Überempfindlichkeiten oder Unverträglichkeiten gegenüber IBI3003 oder seinen Hilfsstoffen (siehe Investigator's Brochure).
12. Vorherige Toxizitäten, die vor der Verabreichung der Studienbehandlung nicht auf ≤Grad 1 zurückgegangen sind, außer stabilen chronischen Toxizitäten (≤Grad 2), von denen keine Auflösung erwartet wird (z. B. stabile Grad-2-periphere Neurotoxizität).

13. Vorherige Antitumortherapie wie folgt vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

    • Genmodifizierte adoptive Zelltherapie (z. B. chimärer Antigenrezeptor-modifizierte T-Zellen, natürliche Killerzellen) innerhalb von 8 Wochen.
    • Zielgerichtete Therapie, epigenetische Therapie oder Behandlung mit einem Prüfpräparat oder einem invasiven Prüfmedizinprodukt innerhalb von 14 Tagen oder mindestens 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist.
    • Antikörperbehandlung (z. B. monoklonaler Antikörper, bispezifischer Antikörper) für multiples Myelom innerhalb von 21 Tagen.
    • Zytotoxische Therapie (einschließlich Antikörper-Wirkstoff-Konjugate) innerhalb von 14 Tagen. Proteasominhibitor-Therapie innerhalb von 14 Tagen. Immunmodulatorische Therapie innerhalb von 7 Tagen.
    • Strahlentherapie innerhalb von 21 Tagen. Wenn jedoch das Bestrahlungsfeld ≥5 % der Knochenmarkreserve abdeckte, ist der Teilnehmer unabhängig vom Enddatum der Strahlentherapie teilnahmeberechtigt.
    • Krebsimpfstoff innerhalb von 3 Monaten erhalten.

14. Verwendung einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 28 Tagen vor dem Startdatum der Studienbehandlung.

    Immunsuppressive Therapie umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Cyclosporin A, Tacrolimus und Mycophenolat-Mofetil, schließt jedoch Kortikosteroide aus, die als Teil eines Anti-Myelom-Regimes gegeben werden. Teilnehmer, die Kortikosteroide erhalten, müssen mindestens 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlungsverabreichung eine Dosisstufe von ≤10 mg/Tag Prednison-Äquivalent einnehmen.

15. Lebend- oder Lebendattenuierter Impfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung verabreicht oder erwarteter Bedarf an Lebend- oder Lebendattenuiertem Impfstoff während der Studie.

16. Unkontrollierte Erkrankungen, einschließlich:

    • Unkontrollierte Infektion oder Infektion, die innerhalb einer Woche vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments systemische Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erforderte;
    • Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder HIV-positiv (HIV-1/2-Antikörper positiv);
    • Für Teilnehmer in Festlandchina: akute oder chronisch aktive Hepatitis B (HBsAg positiv und/oder HBcAb positiv mit HBV-DNA-Titer ≥10^4 Kopien/mL oder ≥2000 IE/mL) oder C (HCV-Antikörper positiv mit HCV-RNA >10^3 Kopien/mL). Für Teilnehmer außerhalb Festlandchinas: aktive, latente oder unvollständig behandelte Infektion mit HBV oder HCV;
    • Anti-Tuberkulose-Therapie zu irgendeinem Zeitpunkt vor C1D1 nicht abgeschlossen; aktive Tuberkuloseinfektion oder noch unter Anti-Tuberkulose-Therapie;
    • Aktive Syphilisinfektion, die eine Behandlung erfordert;
    • Symptomatische Herzinsuffizienz Grad II-IV (New York Heart Association [NYHA]), symptomatische oder unkontrollierte Arrhythmien, QTc-Intervall (berechnet mit der Fridericia-Formel) >480 ms oder persönliche oder familiäre Anamnese eines angeborenen langen/kurzen QT-Syndroms;
    • Unkontrollierbare Hypertonie (SBP ≥160 mmHg oder DBP ≥100 mmHg);
    • Aktive Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankung, Autoimmunhepatitis, demyelinisierende Läsionen, ausgedehnte Dermatitis, immunvermittelte interstitielle Pneumonie oder Morbus Basedow, der eine antithyreoidale medikamentöse Kontrolle erfordert (Vitiligo oder Hypothyreose, die eine Hormonersatztherapie erfordert, Typ-I-Diabetes, die in den letzten 2 Jahren nur Insulinersatztherapie und keine andere systemische Therapie erforderte, sind teilnahmeberechtigt); Vorhandensein klinisch unkontrollierter Pleura-/Peritonealergüsse (Teilnehmer, die keine regelmäßige Drainage benötigen oder die mindestens 72 Stunden nach der letzten Drainage keine signifikante Reakkumulation von Erguss zeigen, können eingeschlossen werden).
17. Großer chirurgischer Eingriff innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, nicht vollständig von einem früheren Eingriff erholt, oder nicht-minimaler chirurgischer Eingriff während der Zeit, in der der Teilnehmer voraussichtlich das Studienmedikament erhält, oder innerhalb von 2 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikamentenverabreichung erwartet.
18. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Forschung außer einer Beobachtungsstudie (nicht-interventionell) oder der Überlebensnachbeobachtungsphase einer Interventionsstudie.
19. Derzeit schwanger oder stillend.
20. Jeglicher Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes die vollständige Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde, einschließlich der Verabreichung der Studienbehandlung und des Besuchs erforderlicher Studienvisiten; ein signifikantes Risiko für den Teilnehmer darstellt; oder die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigt.
21. Unfähigkeit, die Einwilligung nach Aufklärung zu verstehen oder nicht bereit, sie zu unterzeichnen.