En undersøgelse af IBI3003 hos patienter med tilbagevendende eller refraktær myelomatose

Inklusionskriterier

Deltagere i del 1 og 2 skal opfylde alle følgende kriterier for at blive inkluderet i studiet:

1. Alder ≥18 år.

2. Dokumenteret første gang diagnosticeret med multipelt myelom i henhold til IMWG's diagnostiske kriterier.

   Multipelt myelom defineres som klonale knoglemarvsplasmaceller ≥10% eller biopsibekræftet knogle- eller ekstramedullært plasmacytom, og en eller flere af følgende myelom-definerende hændelser:

   • Tegn på endorganskade, der kan tilskrives den underliggende plasmacelleproliferative lidelse, specifikt: Hyperkalcæmi: serumcalcium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) højere end den øvre grænseværdi for normal eller korrigeret serumcalcium >2,75 mmol/L (>11 mg/dL) Nedsat nyrefunktion: kreatininclearance <40 mL/min eller serumkreatinin >177 µmol/L (>2 mg/dL) Anæmi: hæmoglobinværdi >2 g/dL under den nedre grænseværdi for normal, eller en hæmoglobinværdi <10 g/dL Knoglelæsioner: en eller flere osteolytiske læsioner på skeletradiografi, CT eller PET-CT
   • En eller flere af følgende biomarkører for malignitet:

   Klonalt knoglemarvsplasmacelleprocent ≥60% Involveret:uinvolveret serum fri letkæde ratio ≥100 (involveret FLC-niveau skal være

   ≥100 mg/L) >1 fokale læsioner på MR-undersøgelser (mindst 5 mm i størrelse)

3. Recidiverende eller refraktært målbart multipelt myelom (R/R MM) efter tidligere behandling med ≥3 linjer systemisk anti-myelomterapi, der inkluderer mindst en proteasomhæmmer (PI), et immunmodulerende middel (IMiD) og en anti-CD38-baseret terapi, og med begrænsede eller ingen terapeutiske muligheder, der sandsynligvis vil give en gunstig risiko/fordelsprofil; deltagere skal være recidiverende eller refraktære over for deres sidste anti-myelomregime.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status score på 0 eller 1

5. Mindst en af følgende målbare sygdomstejne:

   • Serum M-protein ≥5 g/L (for IgA- og IgD-subtyper kan kvantitative immunoglobinmålinger bruges som erstatning for M-protein)
   • Urin M-protein ≥200 mg/24 timer
   • Serum fri letkæde (FLC) test: påvirket FLC-niveau ≥100 mg/L og abnormt serum FLC-forhold (<0,26 eller >1,65)

6. Tilstrækkelig hematologisk, leverspecifik, nyre- og hjertefunktion:

   • Blodtal: absolut neutrofilantal ≥1,0×10^9/L, hæmoglobin ≥70 g/L og trombocytantal ≥50×10^9/L (værdier skal opnås uden vækstfaktorer eller blodtransfusioner inden for 7 dage før første dosis)
   • Leverfunktion: aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) begge ≤2,5× øvre grænseværdi for normal (ULN) og totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN
   • Nyrefunktion: beregnet kreatinin ≥30 mL/min ved Cockcroft-Gault-ligningen
   • Hjertefunktion: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50%
7. Forventet levetid ≥3 måneder.
8. Kvinder i den fødedygtige alder og fertile mænd, der er seksuelt aktive, skal acceptere at bruge en meget effektiv præventionsmetode (<1%/års fejlrate) under studiet og i 90 dage efter sidste dosisniveau af undersøgelsesmedicin. Prævention skal være i overensstemmelse med lokale regler eller standarder vedrørende brugen af præventionsmetoder af deltagere, der deltager i kliniske forsøg. Kvinder og mænd skal acceptere ikke at donere eller opbevare æg (ova, oocytter) eller sæd henholdsvis under studiet og i 90 dage efter sidste dosisniveau af undersøgelsesmedicin.
9. Deltagere med evnen til at forstå og give skriftligt informeret samtykke til deltagelse i dette forsøg, inklusive alle evalueringer og procedurer som specificeret i denne protokol.
10. Villige og i stand til at overholde den komplette tidsplan for vurderinger og alle forbud og begrænsninger specificeret i denne protokol

Eksklusionskriterier

Deltagere, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive diskvalificeret fra at deltage i studiet:

1. Kendt aktiv centralnervesystem (CNS) involvering eller udviser kliniske tegn på meningeal involvering af multipelt myelom.
2. Aktiv amyloidose, plasmacelleleukæmi, Waldenstrøms makroglobulinæmi, POEMS-syndrom eller solitært plasmacytom, eller smuldrende multipelt myelom (MM) som defineret af IMWG-kriterierne.
3. Rygmarvskompression, der resulterer i begrænset egenomsorg i øjeblikket eller inden for 6 måneder før informeret samtykke, eller som forventes at forårsage sådanne begrænsninger under studiedeltagelse.
4. Tidligere primær immundefekt.
5. Nuværende eller tidligere anden malignitet inden for 3 år fra studiestart, undtagen helbredt basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft, prostatisk intraepitelial neoplasi, carcinoma in situ i livmoderhalsen eller anden ikke-invasiv eller indolent malignitet.
6. Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for de sidste 6 måneder, eller autolog stamcelletransplantation inden for de sidste 3 måneder før første administration af undersøgelsesmedicinen.
7. Tidligere organtransplantation.
8. Aktiv graft-versus-host-sygdom.
9. Tromboembolisme eller cerebrovaskulære hændelser (f.eks. myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, forbigående iskæmisk anfald, cerebrovaskulær ulykke, dyb venetrombose [medmindre forbundet med komplikationer ved central venøs adgang] eller lungeemboli) inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesmedicin.
10. Lungekompromittering, der kræver supplementilt iltforbrug for at opretholde tilstrækkelig iltning.
11. Kendte allergier, overfølsomhed eller intolerance over for IBI3003 eller dets hjælpestoffer (se Investigator's Brochure).
12. Tidligere toksiciteter, der ikke er aftaget til ≤grad 1 før administration af studietilskud, undtagen stabile kroniske toksiciteter (≤grad 2), der ikke forventes at aftage (f.eks. stabil grad 2 perifer neurotoksisitet)

13. Tidligere antikraftbehandling som følger, før første dosis af undersøgelsesmedicin:

    • Genmodificeret adoptiv celleterapi (f.eks. chimært antigenreceptormodificerede T-celler, naturlige dræberceller) inden for 8 uger.
    • Målrettet terapi, epigenetisk terapi eller behandling med et undersøgelsesmedicin eller en invasiv undersøgelsesmedicinsk enhed inden for 14 dage eller mindst 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst.
    • Antistofbehandling (f.eks. monoklonalt antistof, bispecifikt antistof) for multipelt myelom inden for 21 dage.
    • Cytotoksisk terapi (inklusive antistof-lægemiddelkonjugater) inden for 14 dage.
    • Proteasomhæmmerterapi inden for 14 dage Immunmodulerende middelterapi inden for 7 dage.
    • Strålebehandling inden for 21 dage. Hvis strålefeltet dog dækkede ≤5% af knoglemarvreserven, er deltageren berettiget uanset slutdatoen for strålebehandlingen.
    • Kræftvaccine modtaget inden for 3 måneder.

14. Brug af immundæmpende terapi inden for 28 dage fra studiestartsdatoen.

    Immundæmpende terapi inkluderer, men er ikke begrænset til, cyclosporin A, tacrolimus og mycophenolat mofetil, men inkluderer ikke kortikosteroider givet som en del af et anti-myelomregime. Deltagere, der modtager kortikosteroider, skal være på en dosisniveau ≤10 mg/dag prednisonækvivalent i mindst 7 dage før start på administration af undersøgelsesmedicin.

15. Levende eller levende svækket vaccine administreret inden for 4 uger før start på undersøgelsesbehandling, eller forventet behov for levende eller levende svækket vaccine under studiet.

16. Ukontrollerede sygdomme, inklusive:

    • Ukontrolleret infektion eller infektion, der kræver systemiske antibiotika, antivirale midler eller antimykotika inden for en uge før første administration af undersøgelsesmedicinen;
    • Kendt humant immundefektvirus (HIV) infektion, eller HIV-positiv (HIV 1/2 Ab-positiv);
    • For deltagere i fastlandskina, akut eller kronisk aktiv hepatitis B (HBsAg-positiv og/eller HBcAb-positiv med HBV DNA-titer ≥10^4 kopier/mL eller ≥2000 IU/mL) eller C (HCV Ab-positiv med HCV RNA>10^3 kopier/mL). For deltagere uden for fastlandskina, aktiv, latent eller ufuldstændigt behandlet infektion med HBV eller HCV;
    • Ikke fuldført anti-tuberkulosebehandling på noget tidspunkt før C1D1; aktiv tuberkuloseinfektion, eller stadig på anti-tuberkulosebehandling;
    • Aktiv syfilisinfektion, der kræver behandling;
    • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt grad II-IV (New York Heart Association [NYHA]), symptomatiske eller ukontrollerede arytmier, QTc-interval (beregnet ved hjælp af Fridericia-formlen) >480 ms, eller personlig eller familiehistorie med medfødt langt/kort QT-syndrom;
    • Ukontrolleret hypertension (SBP ≥160 mmHg eller DBP ≥100 mmHg);
    • Aktive autoimmunsygdomme, herunder men ikke begrænset til inflammatorisk tarmsygdom, autoimmun hepatitis, demyeliniserende læsioner, omfattende dermatitis, immunrelateret interstitiel lungebetændelse eller Graves sygdom, der kræver antityreoidea medicinskontrol (vitiligo eller hypothyreose, der kræver hormonerstattende terapi, type 1-diabetes, der kun kræver insulinerstattende terapi og ingen anden systemisk terapi i de sidste 2 år, er berettigede); Tilstedeværelse af klinisk ukontrollert pleural/peritoneal væskeansamling (deltagere, der ikke kræver regelmæssig drainage eller som ikke viser betydelig genoptælling af væske i mindst 72 timer efter seneste drainage, kan inkluderes).
17. Større kirurgi inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling, ikke fuldt genoprettet fra tidligere kirurgi, eller har ikke-minor kirurgi forventet i den periode, deltageren forventes at modtage undersøgelsesmedicin, eller inden for 2 uger efter sidste dosis af undersøgelsesmedicinadministration.
18. Deltager i andet interventivt klinisk forskning undtagen et observationsstudie (ikke-interventivt) eller overlevelsesopfølgningsfasen af et interventivt studie.
19. Nuværende gravid eller ammende.
20. Enhver tilstand, der efter undersøgelseslederens skøn vil forstyrre fuld deltagelse i studiet, herunder administration af undersøgelsesbehandling og deltagelse i påkrævede studiebesøg; udgør en betydelig risiko for deltageren; eller forstyrrer fortolkningen af studiedata.
21. Manglende evne til at forstå eller uvillighed til at underskrive ICF