Studie přípravku IBI3003 u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem

Kritéria pro zařazení

Účastníci v části 1 a 2 musí splňovat všechna následující kritéria, aby mohli být do studie zařazeni:

1. Věk ≥18 let.

2. Dokumentovaná počáteční diagnóza mnohočetného myelomu podle diagnostických kritérií IMWG.

   Mnohočetný myelom je definován jako klonální kostní dřeňové plazmatické buňky ≥10 % nebo biopsií prokázaný kostní nebo extramedulární plazmocytom a jedna nebo více z následujících událostí definujících myelom:

   • Přítomnost poškození koncového orgánu, které lze připsat základnímu proliferativnímu onemocnění plazmatických buněk, konkrétně: Hyperkalcemie: sérový vápník >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) vyšší než horní hranice normálu nebo korigovaný sérový vápník >2,75 mmol/l (>11 mg/dl) Renální insuficience: clearance kreatininu <40 ml/min nebo sérový kreatinin >177 µmol/l (>2 mg/dl) Anémie: hodnota hemoglobinu >2 g/dl pod dolní hranicí normálu nebo hodnota hemoglobinu <10 g/dl Kostní léze: jedna nebo více osteolytických lézí na skeletální radiografii, CT nebo PET-CT
   • Jedna nebo více z následujících biomarkerů malignity:

   Procento klonálních kostních dřeňových plazmatických buněk ≥60 % Poměr zapojených:nezapojených volných lehkých řetězců v séru ≥100 (hladina zapojeného FLC musí být

   ≥100 mg/l) >1 fokální léze na MRI studiích (velikost alespoň 5 mm)

3. Relabující nebo refrakterní měřitelný mnohočetný myelom (R/R MM) po předchozí léčbě ≥3 liniemi systémové anti-myelomové terapie, které zahrnují alespoň inhibitor proteazomu (PI), imunomodulační léčivo (IMiD) a terapii založenou na anti-CD38, a s omezenými nebo žádnými terapeutickými možnostmi, které pravděpodobně nabídnou příznivý profil rizika/přínosu; účastníci musí být relabující nebo refrakterní k jejich poslednímu anti-myelomovému režimu.
4. Skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

5. Alespoň jeden z následujících ukazatelů měřitelného onemocnění:

   • Sérový M-protein ≥5 g/l (u podtypů IgA a IgD lze jako náhradu za M-protein použít kvantitativní měření imunoglobulinů)
   • Močový M-protein ≥200 mg/24 h
   • Test volných lehkých řetězců (FLC) v séru: hladina postiženého FLC ≥100 mg/l a abnormální poměr sérových FLC (<0,26 nebo >1,65)

6. Adekvátní hematologická, jaterní, renální a srdeční funkce:

   • Krevní obraz: absolutní počet neutrofilů ≥1,0×10^9/l, hemoglobin ≥70 g/l a počet trombocytů ≥50×10^9/l (hodnoty musí být dosaženy bez růstových faktorů nebo krevních transfuzí do 7 dnů před první dávkou)
   • Jaterní funkce: aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) obě ≤2,5× horní hranice normálu (ULN) a celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN
   • Renální funkce: vypočtený kreatinin ≥30 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice
   • Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 %
7. Předpokládaná délka života ≥3 měsíce.
8. Ženy s reprodukčním potenciálem a plodní muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (míra selhání <1 %/rok) během studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce studijního léčiva. Antikoncepce musí být v souladu s místními předpisy nebo standardy týkajícími se používání metod antikoncepce účastníky zapojenými do klinických studií. Ženy a muži musí souhlasit, že během studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce studijního léčiva nebudou darovat ani uchovávat vajíčka (ova, oocyty) respektive spermie.
9. Účastníci s schopností porozumět a poskytnout písemný informovaný souhlas pro účast v této studii, včetně všech hodnocení a postupů specifikovaných tímto protokolem.
10. Ochotní a schopní dodržovat kompletní harmonogram hodnocení a všechna omezení a zákazy specifikované v tomto protokolu

Kritéria pro vyloučení

Účastníci, kteří splňují kterékoliv z následujících kritérií, budou vyloučeni ze studie:

1. Známé aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) nebo projevy klinických příznaků meningeálního postižení mnohočetným myelomem.
2. Aktivní amyloidóza, leukémie plazmatických buněk, Waldenströmova makroglobulinemie, POEMS syndrom, nebo solitární plazmocytom, nebo doutnající mnohočetný myelom (MM) definovaný podle kritérií IMWG.
3. Komprese míchy, která v současnosti nebo do 6 měsíců před podáním informovaného souhlasu vede k omezení sebeobsluhy, nebo u které se očekává, že způsobí taková omezení během účasti ve studii.
4. Anamnéza primární imunodeficience.
5. Aktuální nebo předchozí jiné malignity do 3 let od vstupu do studie, s výjimkou vyléčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, prostatické intraepiteliální neoplazie, karcinomu in situ děložního hrdla, nebo jiné neinvazivní nebo indolentní malignity.
6. Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk v posledních 6 měsících, nebo autologní transplantace kmenových buněk v posledních 3 měsících před první aplikací studijního léčiva.
7. Anamnéza transplantace orgánu.
8. Aktivní reakce štěpu proti hostiteli.
9. Tromboembolie nebo cerebrovaskulární příhody (např. infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, tranzitorní ischemická ataka, cerebrovaskulární příhoda, hluboká žilní trombóza [pokud není spojena s komplikacemi centrálního žilního přístupu] nebo plicní embolie) do 6 měsíců před první dávkou studijního léčiva.
10. Plicní kompromise vyžadující použití doplňkového kyslíku k udržení adekvátní oxygenace.
11. Známé alergie, přecitlivělost nebo intolerance na IBI3003 nebo jeho pomocné látky (viz Brožura pro výzkumníka).
12. Předchozí toxicity, které se před zahájením podávání studijní léčby nevyřešily na stupeň ≤1, s výjimkou stabilních chronických toxicit (≤ stupeň 2), u kterých se neočekává vyřešení (např. stabilní periferní neurotoxicita stupně 2)

13. Předchozí protinádorová terapie následovně, před první dávkou studijního léčiva:

    • Geneticky modifikovaná adoptivní buněčná terapie (např. chimérické antigenní receptory modifikované T buňky, přirozené zabíječské buňky) do 8 týdnů.
    • Cílená terapie, epigenetická terapie nebo léčba experimentálním léčivem nebo invazivním experimentálním zdravotnickým prostředkem do 14 dnů nebo alespoň 5 poločasů, podle toho, co je delší.
    • Protilátková léčba (např. monoklonální protilátka, bispecifická protilátka) pro mnohočetný myelom do 21 dnů.
    • Cytotoxická terapie (včetně konjugátů protilátka-léčivo) do 14 dnů.
    • Terapie inhibitorem proteazomu do 14 dnů. Terapie imunomodulačním činidlem do 7 dnů.
    • Radioterapie do 21 dnů. Pokud však radiační pole pokrylo ≤5 % kostní dřeňové rezervy, je účastník způsobilý bez ohledu na datum ukončení radioterapie.
    • Očkování proti rakovině podané do 3 měsíců.

14. Použití imunosupresivní terapie do 28 dnů od data zahájení studijní léčby.

    Imunosupresivní terapie zahrnuje, ale není omezena na, cyklosporin A, takrolimus a mykofenolát mofetil, ale nezahrnuje kortikosteroidy podávané jako součást anti-myelomového režimu. Účastníci užívající kortikosteroidy musí být na dávce ≤10 mg/den ekvivalentu prednizonu po dobu alespoň 7 dnů před zahájením podávání studijní léčby.

15. Živá nebo živá atenuovaná vakcína podaná do 4 týdnů před zahájením studijní léčby, nebo očekávaná potřeba živé nebo živé atenuované vakcíny během studie.

16. Nekontrolovaná onemocnění, včetně:

    • Nekontrolovaná infekce nebo infekce vyžadující systémová antibiotika, antivirotika nebo antimykotika do jednoho týdne před první aplikací studijního léčiva;
    • Známá infekce lidským imunodeficienčním virem (HIV) nebo HIV pozitivita (HIV 1/2 Ab pozitivní);
    • Pro účastníky v pevninské Číně: akutní nebo chronická aktivní hepatitida B (HBsAg pozitivní a/nebo HBcAb pozitivní s titrem HBV DNA ≥10^4 kopií/ml nebo ≥2000 IU/ml) nebo C (HCV Ab pozitivní s HCV RNA >10^3 kopií/ml). Pro účastníky mimo pevninskou Čínu: aktivní, latentní nebo neúplně léčená infekce HBV nebo HCV;
    • Neukončená anti-tuberkulózní terapie kdykoliv před C1D1; aktivní tuberkulózní infekce, nebo stále probíhající anti-tuberkulózní terapie;
    • Aktivní syfilisová infekce vyžadující léčbu;
    • Symptomatické kongestivní srdeční selhání stupně II-IV (New York Heart Association [NYHA]), symptomatické nebo nekontrolované arytmie, interval QTc (vypočtený pomocí Fridericiova vzorce) >480 ms, nebo osobní nebo rodinná anamnéza vrozeného dlouhého/krátkého QT syndromu;
    • Nekontrolovatelná hypertenze (SBP ≥160 mmHg nebo DBP ≥100 mmHg);
    • Aktivní autoimunitní onemocnění, včetně, ale ne omezeno na, zánětlivá onemocnění střev, autoimunitní hepatitida, demyelinizační léze, rozsáhlá dermatitida, imunologicky související intersticiální pneumonie, nebo Gravesova choroba vyžadující kontrolu antityroidními léky (vitiligo, nebo hypotyreóza vyžadující hormonální substituční terapii, diabetes 1. typu vyžadující pouze inzulinovou substituční terapii a žádnou jinou systémovou terapii v posledních 2 letech jsou způsobilé); Přítomnost klinicky nekontrolovaného pleurálního/peritoneálního výpotku (účastníci, kteří nevyžadují pravidelné drenáže nebo kteří po poslední drenáži po dobu alespoň 72 hodin neprokazují významnou re-akumulaci výpotku, mohou být zařazeni).
17. Velký chirurgický výkon do 2 týdnů před první dávkou studijní léčby, neplné zotavení z jakéhokoliv předchozího chirurgického výkonu, nebo plánovaný ne-minoritní chirurgický výkon během doby, kdy se očekává, že účastník bude dostávat studijní léčivo, nebo do 2 týdnů po poslední dávce studijního léčiva.
18. Účast v jakékoliv jiné intervenční klinické studii, s výjimkou observační (neintervenční) studie nebo fáze sledování přežití intervenční studie.
19. Aktuálně těhotné nebo kojící.
20. Jakýkoliv stav, který by podle úsudku výzkumníka narušil plnou účast ve studii, včetně podávání studijní léčby a účasti na požadovaných studijních návštěvách; představoval by významné riziko pro účastníka; nebo narušil interpretaci studijních dat.
21. Neschopnost porozumět nebo neochota podepsat informovaný souhlas (ICF)