Badanie IBI3003 u pacjentów z nawrotowym lub opornym szpiczakiem mnogim

Kryteria włączenia

Uczestnicy w częściach 1 i 2 muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby zostać włączeni do badania:

1. Wiek ≥18 lat.

2. Udokumentowana wstępna diagnoza szpiczaka mnogiego zgodnie z kryteriami diagnostycznymi IMWG.

   Szpiczak mnogi definiuje się jako klonalne komórki plazmatyczne szpiku kostnego ≥10% lub biopsją potwierdzony plazmocytoma kostny lub pozaszpikowy, oraz jedno lub więcej z następujących zdarzeń definiujących szpiczaka:

   • Dowody uszkodzenia narządów końcowych, które można przypisać podstawowemu zaburzeniu proliferacyjnemu komórek plazmatycznych, w szczególności: Hiperkalcemia: stężenie wapnia w surowicy >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) wyższe od górnej granicy normy lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy >2,75 mmol/L (>11 mg/dL) Niewydolność nerek: klirens kreatyniny <40 mL/min lub stężenie kreatyniny w surowicy >177 μmol/L (>2 mg/dL) Niedokrwistość: wartość hemoglobiny >2 g/dL poniżej dolnej granicy normy lub wartość hemoglobiny <10 g/dL Zmiany kostne: jedna lub więcej zmian osteolitycznych w badaniu radiologicznym szkieletu, TK lub PET-TK
   • Jeden lub więcej z następujących biomarkerów złośliwości:

   Odsetek klonalnych komórek plazmatycznych szpiku kostnego ≥60% Stosunek wolnych łańcuchów lekkich w surowicy: zaangażowany/niezaangażowany ≥100 (poziom zaangażowanego FLC musi być ≥100 mg/L) >1 ogniskowe zmiany w badaniach MR (o rozmiarze co najmniej 5 mm)

3. Nawrotowy lub oporny mierzalny szpiczak mnogi (R/R MM) po wcześniejszym leczeniu ≥3 liniami systemowej terapii przeciwszpiczakowej, które obejmują co najmniej inhibitor proteasomu (PI), lek immunomodulujący (IMiD) i terapię opartą na anty-CD38, oraz z ograniczonymi lub brakiem opcji terapeutycznych, które prawdopodobnie oferują korzystny profil ryzyka/korzyści; uczestnicy muszą być w nawrocie lub oporni na ich ostatni schemat leczenia przeciwszpiczakowego.
4. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w skali 0 lub 1

5. Co najmniej jeden z następujących wskaźników mierzalnej choroby:

   • Białko M w surowicy ≥5 g/L (dla podtypów IgA i IgD, ilościowe pomiary immunoglobulin mogą być używane jako substytuty białka M)
   • Białko M w moczu ≥200 mg/24h
   • Test wolnych łańcuchów lekkich (FLC) w surowicy: poziom zaangażowanego FLC ≥100 mg/L i nieprawidłowy stosunek FLC w surowicy (<0,26 lub >1,65)

6. Odpowiednia funkcja hematologiczna, wątrobowa, nerkowa i sercowa:

   • Morfologia krwi: bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,0×10^9/L, hemoglobina ≥70 g/L i liczba płytek krwi ≥50×10^9/L (wartości muszą być osiągnięte bez czynników wzrostu lub transfuzji krwi w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką)
   • Funkcja wątroby: aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) obie ≤2,5× górna granica normy (GGN) i całkowita bilirubina (TBIL) ≤1,5×GGN
   • Funkcja nerek: obliczona kreatynina ≥30 mL/min według równania Cockcrofta-Gaulta
   • Funkcja serca: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%
7. Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące.
8. Kobiety w wieku rozrodczym i płodni mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie, muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (wskaźnik niepowodzenia <1% / rok) podczas badania i przez 90 dni po ostatnim poziomie dawki leku badawczego. Antykoncepcja musi być zgodna z lokalnymi przepisami lub standardami dotyczącymi stosowania metod kontroli urodzeń przez uczestników biorących udział w badaniach klinicznych. Kobiety i mężczyźni muszą zgodzić się nie oddawać ani nie bankować odpowiednio jajeczek (jaj, oocytów) lub nasienia podczas badania i przez 90 dni po ostatnim poziomie dawki leku badawczego.
9. Uczestnicy zdolni do zrozumienia i podpisania pisemnej świadomej zgody na udział w tym badaniu, w tym wszystkich ocen i procedur określonych w tym protokole.
10. Chęć i zdolność do przestrzegania pełnego harmonogramu ocen oraz wszystkich zakazów i ograniczeń określonych w tym protokole

Kryteria wykluczenia

Uczestnicy spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną zdyskwalifikowani z udziału w badaniu:

1. Znane aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub wykazywanie klinicznych objawów zajęcia opon mózgowych przez szpiczaka mnogiego.
2. Aktywna amyloidoza, białaczka komórek plazmatycznych, makroglobulinemia Waldenströma, zespół POEMS, pojedynczy plazmocytoma lub tlący się szpiczak mnogi (MM) zgodnie z definicją kryteriów IMWG.
3. Ucisk rdzenia kręgowego powodujący obecnie lub w ciągu 6 miesięcy przed świadomą zgodą ograniczenie samoopieki, lub który może spowodować takie ograniczenia podczas udziału w badaniu.
4. Wywiad pierwotnego niedoboru odporności.
5. Obecny lub przebyty inny nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat od wejścia do badania, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, neoplazji śródnabłonkowej prostaty, raka in situ szyjki macicy lub innego nieinwazyjnego lub indolentnego nowotworu złośliwego.
6. Allogeniczne przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed pierwszym podaniem leku badawczego.
7. Wywiad przeszczepienia narządu.
8. Aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi.
9. Zatorowość żylna lub zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np. zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, przemijający atak niedokrwienny, udar mózgu, zakrzepica żył głębokich [chyba że związana z powikłaniami centralnego dostępu żylnego] lub zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką leku badawczego.
10. Upośledzenie czynności płuc wymagające stosowania tlenu uzupełniającego w celu utrzymania odpowiedniego utlenowania.
11. Znane alergie, nadwrażliwość lub nietolerancja na IBI3003 lub jego składniki pomocnicze (patrz Broszura Badacza).
12. Wcześniejsze toksyczności, które nie ustąpiły do ≤stopnia 1 przed podaniem leczenia w badaniu, z wyjątkiem stabilnych przewlekłych toksyczności (≤stopnia 2) nieoczekiwanych do ustąpienia (np. stabilna neurotoksyczność obwodowa stopnia 2)

13. Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa jak poniżej, przed pierwszą dawką leku badawczego:

    • Terapia adoptywna z modyfikacją genetyczną (np. komórki T zmodyfikowane chimerycznym receptorem antygenowym, komórki NK) w ciągu 8 tygodni.
    • Terapia celowana, terapia epigenetyczna lub leczenie lekiem badawczym lub inwazyjnym urządzeniem medycznym badawczym w ciągu 14 dni lub co najmniej 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, co jest dłuższe.
    • Leczenie przeciwciałami (np. przeciwciało monoklonalne, przeciwciało dwuspecyficzne) na szpiczaka mnogiego w ciągu 21 dni.
    • Terapia cytotoksyczna (w tym koniugaty przeciwciał z lekami) w ciągu 14 dni.
    • Terapia inhibitorem proteasomu w ciągu 14 dni. Terapia środkiem immunomodulującym w ciągu 7 dni.
    • Radioterapia w ciągu 21 dni. Jednakże, jeśli pole napromieniania obejmowało ≤5% rezerwy szpiku kostnego, uczestnik kwalifikuje się niezależnie od daty zakończenia radioterapii.
    • Szczepionka przeciwnowotworowa otrzymana w ciągu 3 miesięcy.

14. Stosowanie terapii immunosupresyjnej w ciągu 28 dni od daty rozpoczęcia leczenia w badaniu.

    Terapia immunosupresyjna obejmuje, ale nie ogranicza się do, cyklosporyny A, takrolimusu i mykofenolanu mofetylu, ale nie obejmuje kortykosteroidów podawanych jako część schematu przeciwszpiczakowego. Uczestnicy otrzymujący kortykosteroidy muszą być na poziomie dawki ≤10 mg/dzień ekwiwalentu prednizonu przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem podawania leczenia w badaniu.

15. Podanie żywej lub żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu lub przewidywana potrzeba podania żywej lub żywej atenuowanej szczepionki podczas badania.

16. Niekontrolowane choroby, w tym:

    • Niekontrolowana infekcja lub infekcja wymagająca systemowych antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych w ciągu tygodnia przed pierwszym podaniem leku badawczego;
    • Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub dodatni wynik na HIV (dodatni HIV 1/2 Ab);
    • Dla uczestników w Chinach kontynentalnych, ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby typu B (dodatni HBsAg i/lub dodatni HBcAb z mianem DNA HBV ≥10^4 kopii/mL lub ≥2000 IU/mL) lub C (dodatni HCV Ab z RNA HCV>10^3 kopii/mL). Dla uczestników poza Chinami kontynentalnymi, aktywne, utajone lub nie w pełni leczone zakażenie HBV lub HCV;
    • Nieukończenie terapii przeciwgruźliczej w dowolnym momencie przed C1D1; aktywna infekcja gruźlicza lub nadal prowadzona terapia przeciwgruźlicza;
    • Aktywna infekcja kiły wymagająca leczenia;
    • Objawowa zastoinowa niewydolność serca stopnia II-IV (New York Heart Association [NYHA]), objawowe lub niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, odstęp QTc (obliczony za pomocą wzoru Fridericia) >480 ms lub osobisty lub rodzinny wywiad wrodzonego zespołu długiego/krótkiego QT;
    • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (SBP ≥160 mmHg lub DBP ≥100 mmHg);
    • Aktywne choroby autoimmunologiczne, w tym, ale nie ograniczając się do, choroby zapalnej jelit, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, zmian demielinizacyjnych, rozległego zapalenia skóry, immunozależnego śródmiąższowego zapalenia płuc lub choroby Gravesa-Basedowa wymagającej kontroli lekami przeciwtarczycowymi (bielactwo lub niedoczynność tarczycy wymagająca hormonalnej terapii zastępczej, cukrzyca typu 1 wymagająca tylko insulinoterapii zastępczej i żadnej innej terapii systemowej w ciągu ostatnich 2 lat kwalifikują się); Obecność klinicznie niekontrolowanych wysięków opłucnowych/osierdziowych (uczestnicy, którzy nie wymagają regularnego drenażu lub którzy nie wykazują znaczącej ponownej akumulacji wysięku przez co najmniej 72 godziny po ostatnim drenażu, mogą zostać włączeni).
17. Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leczenia w badaniu, niepełny powrót do zdrowia po jakimkolwiek wcześniejszym zabiegu chirurgicznym lub planowany nie-drobny zabieg chirurgiczny w czasie, gdy uczestnik ma otrzymywać lek badawczy lub w ciągu 2 tygodni po ostatniej dawce leku badawczego.
18. Uczestnictwo w jakimkolwiek innym interwencyjnym badaniu klinicznym, z wyjątkiem badania obserwacyjnego (nieinterwencyjnego) lub fazy obserwacji przeżycia badania interwencyjnego.
19. Aktualna ciąża lub karmienie piersią.
20. Jakikolwiek stan, który zdaniem badacza zakłóciłby pełny udział w badaniu, w tym podawanie leczenia badawczego i uczestnictwo w wymaganych wizytach badania; stanowiłby istotne ryzyko dla uczestnika; lub zakłócał interpretację danych z badania.
21. Niezdolność do zrozumienia lub niechęć do podpisania formularza świadomej zgody (ICF)