NG-nitro-L-arginiini potilaiden hoidossa, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia
Vaiheen I koe NG-nitro-L-arginiinille (L-NNA), typpioksidisyntaasin estäjälle, annettuna kerta-infuusiona 10 minuutin aikana potilaille, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia
PERUSTELUT: NG-nitro-L-arginiini voi pysäyttää kasvainsolujen kasvun häiritsemällä veren virtausta kasvaimeen.
TARKOITUS: Tässä vaiheen I tutkimuksessa tutkitaan NG-nitro-L-arginiinin sivuvaikutuksia ja parasta annosta hoidettaessa potilaita, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Tila
Ehdot
Ehdot
Interventio / Hoito
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
TAVOITTEET:
Ensisijainen
- Selvittää, onko NG-nitro-L-arginiinilla (L-NNA) erilainen vaikutus kasvaimeen ja normaaliin kudossuonistoon (verenvirtaus/tilavuus) potilailla, joilla on edennyt kiinteä kasvain, jotta voidaan ehdottaa turvallista suositeltua annosaluetta jatkoa varten. arviointi.
Toissijainen
- L-NNA:n plasmapitoisuuden sekä toksisuuden ja verisuonivaikutusten välisen korrelaation määrittäminen.
- Typpioksidisyntaasin (NOS) estämisen vaikutusten määrittämiseksi kasvainkudoksen verisuonistoon.
- L-NNA:n farmakokinetiikan määrittäminen.
- L-NNA:n turvallisuusprofiilin määrittäminen.
Tertiäärinen
- Arvioida NOS:n eston mahdollinen farmakodynaaminen vaikutus angiogeneesiin.
- Arvioida L-NNA:n vaikutus verenkierrossa oleviin NOS-tasoihin.
- Arvioida korrelaatio iNOS:n ja eNOS:n ilmentymistasojen ja L-NNA:n vasokonstriktiivisten vaikutusten välillä kasvainkudoksessa (jos saatavilla).
YHTEENVETO: Tämä on annos-eskalaatiotutkimus.
Potilaat saavat kerta-annoksen NG-nitro-L-arginiinia (L-NNA) IV 10 minuutin aikana ensimmäisenä päivänä. Kaikille potilaille tehdään jopa 6 dynaamista kontrastitehostetietokonetomografiaa (DCE-CT).
Laajennettuun kohorttitutkimukseen osallistuneille potilaille tehdään neljä lisäkuvausta dynaamisesta kontrastitehostetusta magneettikuvauksesta (DCE-MRI) sekä DCE-CT-skannauksista.
Verinäytteitä kerätään määräajoin farmakokineettisiä ja biomarkkeritutkimuksia varten. Näytteistä analysoidaan L-NNA-tasot korkean erotuskyvyn käänteisfaasinestekromatografialla, NOS-inhibitio cGMP-analyysillä sekä VEGF-A- ja osteopontiinitasot. Aiemmin kerätyistä biopsianäytteistä analysoidaan iNOS- ja eNOS-ilmentyminen.
Tutkimushoidon ja viikon arvioinnin jälkeen potilaita seurataan kerran viikossa 28 päivän ajan ja sen jälkeen kuukausittain (tarvittaessa).
Cancer Research UK:n vertaisarvioitu ja rahoittama tai tukema.
Opintotyyppi
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Ilmoittautuminen
Vaihe
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
England
-
Northwood, England, Yhdistynyt kuningaskunta, HA6 2RN
- Mount Vernon Cancer Centre at Mount Vernon Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
TAUDEN OMINAISUUDET:
Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pitkälle edennyt kiinteä kasvain
- Kestää tavanomaista hoitoa tai jolle ei ole olemassa tavanomaista hoitoa tai potilas kieltäytyy terapiasta
DCE-CT:llä arvioitavissa oleva sairaus
- Sen on oltava vähintään 2 cm pisimmältä akselilta mitattuna
DCE-MRI:llä arvioitavissa oleva sairaus (vain laajennettuun kohorttitutkimukseen otetut potilaat)
- On oltava paikoissa, jotka eivät liiku hengityksen tai verisuonten sykkimisen kanssa, ellei tätä voida kompensoida
- Ei okasolusyöpää
POTILAS OMINAISUUDET:
- WHO:n suorituskykytila 0-1
- Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa
- Hemoglobiini ≥ 10,0 g/dl
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 10^9/l
- Verihiutalemäärä ≥ 100 x 10^9/l
- Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN)
- ALT/AST ≤ 2,5 kertaa ULN (≤ 5 kertaa ULN, jos se johtuu kasvaimesta)
- Glomerulaarinen suodatusnopeus ≥ 50 ml/min (korjaamaton) arvioituna ^51Cr-EDTA:lla
- INR ≤ 1,4 s
- Seerumin kalium normaali
- Ei raskaana tai imettävänä
- Negatiivinen raskaustesti
- Hedelmällisten potilaiden on käytettävä kahta erittäin tehokasta ehkäisyä (yksi miehille) 4 viikkoa ennen tutkimushoitoa, sen aikana ja 6 kuukautta sen jälkeen
- Vatsassa tai lantiossa ei ole minkään asteen säteilyn jälkeisiä suolisto-oireita sädehoidon jälkeen
- Ei korkeaa lääketieteellistä riskiä, joka johtuu ei-pahanlaatuisesta systeemisestä sairaudesta, mukaan lukien aktiivinen hallitsematon infektio
- Ei tunnettua serologisesti positiivista B- tai C-hepatiittia tai HIV:tä
- Ei aikaisempaa tai epäiltyä allergiaa kuvantamisvarjoaineelle
Ei sydänsairauksia, mukaan lukien jokin seuraavista:
- Angina pectoris (mukaan lukien Prinzmetal-angina) tai sydäninfarkti (mukaan lukien patologiset Q-aallot 12-kytkentäisessä EKG:ssä)
- Sydämen vajaatoiminnan historia
- Aiempi hemodynaamisesti merkittävä rytmihäiriö (ei sisällä eteisvärinää, jossa kammiotaajuus on hyvin hallinnassa)
- Kardiomyopatia (mukaan lukien hypertrofinen kardiomyopatia, laajentuva kardiomyopatia tai arytmogeeninen oikean kammion kardiomyopatia)
- Hemodynaamisesti merkittävät läppähäiriöt (mukaan lukien aorttaläppästenoosi)
- Synnynnäinen sydänsairaus
- LVEF ≥ 50 % ECHO- tai MUGA-skannauksella
- Ei QT-ajan pidentymistä (QTc ≥ 470 ms naisilla ja ≥ 450 miehillä) tai muita kliinisesti merkittäviä EKG-poikkeavuuksia
- Ei ääreisvaltimotautia (mukaan lukien kaikki sairaudet, jotka johtuvat käsivarsien ja jalkojen suurten valtimoiden tukkeutumisesta, vatsa-aortan aneurismista, aikaisemmasta aortan dissektiosta tai sidekudossairaudesta, joka johtaa rintakehän aortan laajentumiseen, kuten Marfanin oireyhtymä)
- Ei nykyistä hypertensiota, joka määritellään verenpaineeksi jatkuvasti yli 140/90 mmHg tai verenpainelääkehoidon tarpeeksi
- Ei aiemmin ollut tromboembolista sairautta tai verihiutaleiden/hyytymishäiriöitä
- Ei aiempaa aivoverisuonisairauksia (esim. ohimenevä iskeeminen kohtaus tai aivohalvaus)
- Ei kliinisesti merkittävää munuaisten tai maksan vajaatoimintaa
- Ei diabetes mellitusta
- Pystyy sietämään ja noudattamaan kuvantamisprotokollaa (potilaat, joilla on voimakasta kipua, virtsankarkailua tai klaustrofobiaa, tulee sulkea pois)
- Mikään muu tila, joka ei tutkijan mielestä tekisi potilaasta hyvää ehdokasta kliiniseen tutkimukseen
- Ei sydämentahdistimia tai implantoitavia kardiovertteridefibrillaattoreita (vain laajennettuun kohorttitutkimukseen osallistuville potilaille)
- Ei metallisirpaleita silmissä, sirpaleita tai luotivammoja (vain laajennettuun kohorttitutkimukseen osallistuville potilaille)
EDELLINEN SAMANAIKAINEN HOITO:
- Kaikista aikaisemmista toksisista vaikutuksista toipunut (paitsi hiustenlähtö tai tietyt asteen 1 toksisuudet, joiden ei tutkijan ja lääkekehitystoimiston mielestä pitäisi sulkea pois potilasta)
Vähintään 6 viikkoa edellisestä endokriinisestä hoidosta
- Vakaa hoito sallitaan, jos hoitoon ei ole tehty muutoksia kuuden viikon aikana ennen L-NNA-hoitoa
- Vähintään 6 viikkoa edellisestä suuresta leikkauksesta (vain laajennettuun kohorttitutkimukseen osallistuneille potilaille)
- Vähintään 4 viikkoa aiemmasta sädehoidosta (lukuun ottamatta luukivun hallintaa tutkimuspaikan ulkopuolella TT-arviointia varten), immunoterapiasta tai kemoterapiasta (6 viikkoa nitrosoureoilla ja mitomysiini C:llä)
- Ei aikaisempaa sydän- tai aivoleikkausta (vain laajennettuun kohorttitutkimukseen osallistuneille potilaille)
- Ei suuria rinta- tai vatsanleikkauksia, joista potilas ei ole vielä toipunut
- Ei samanaikaisia lääkkeitä, joiden tiedetään vaikuttavan verisuonten sävyyn (esim. angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjät tai nitraatit)
- Ei samanaikaisia antikoagulantteja (1 mg varfariinia keskuslinjan ylläpitoon on hyväksyttävä kokeen aikana) tai verenpainelääkkeitä
- Vähintään 72 tuntia aiemmista ei-steroidisista tulehduskipulääkkeistä (NSAID), mukaan lukien syklo-oksigenaasi 2:n (COX2) estäjät
Ei samanaikaista osallistumista tai suunnitelmaa osallistua toiseen interventiotutkimukseen
- Osallistuminen havainnointikokeeseen on hyväksyttävää
- Vähintään 14 päivää aikaisemmista eikä samanaikaisista QTc-aikaa pidentävien lääkkeiden, mukaan lukien domperidoni, käytöstä.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
|---|
|
Annosta rajoittavat toksisuudet (DLT) ja/tai myöhempi enimmäisannos
|
|
Annos, jolla L-NNA:lla ei ole lisävaikutusta kasvaimen verisuonistoon mitattuna dynaamisella kontrastitehosteella tietokonetomografialla (DCE-CT)
|
|
Farmakokineettiset (pääasiassa AUC-riippuvaiset spesifiset verisuonivaikutukset) riippuvaiset vaikutukset (vaikutuksen kesto ja suuruus verenkiertoon/tilavuuteen) kasvainkudoksessa verrattuna munuaiskudokseen käyttämällä DCE-CT:n avulla suoritettujen tilavuusarviointien tietoja.
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
|---|
|
Vaikutus kasvaimen veren perfuusioon käyttämällä dynaamista kontrastitehostemagneettista resonanssikuvausta (DCE-MRI) lisäveren happitasosta riippuvaisen (BOLD) kuvantamisen ja diffuusiopainotetun kuvantamisen (DWI) kanssa
|
|
Jokaisen haittatapahtuman syy-yhteys L-NNA:han ja vakavuusaste NCI CTCAE -version 4.02 mukaan
|
|
Kolmannen asteen tulos(t) - L-NNA-pitoisuuksien mittaus plasmanäytteistä
|
|
Seerumin biomarkkeripitoisuuksien, osteopontiinin ja verisuonten endoteelin kasvutekijän (VEGF-A) mittaus
|
|
NOS-pitoisuuksien mittaus verenkierrossa (syklinen guaniinimonofosfaattianalyysi)
|
|
INOS- ja eNOS-ilmentymistasojen mittaaminen esikäsittelyä edeltävistä kasvainbiopsianäytteistä (jos saatavilla)
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Ensisijainen valmistuminen
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Ensimmäinen Lähetetty
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (ARVIO)
Viimeisin päivitys julkaistu
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
Muut tutkimustunnusnumerot
- CDR0000697500
- CRUK-CR0709-11
- EUDRACT-2009-013621-42
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .