TORC1/2-inhibiittori MLN0128 ja bevasitsumabi hoidettaessa potilaita, joilla on uusiutuva glioblastooma tai edenneet kiinteät kasvaimet

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti/sytologisesti vahvistettu uusiutuva glioblastooma tai edennyt kiinteä kasvain, jossa bevasitsumabista on ollut hyötyä tietyssä sairauspopulaatiossa ja joihin ei ole olemassa standardeja tai parantavia toimenpiteitä tai ne eivät ole enää tehokkaita
• Mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus, joka on arvioitu vasteen arviointikriteereillä kiinteissä kasvaimissa (RECIST) 1.1 ei-GBM-kasvainten osalta ja vastearvioinnin kriteereillä neuroonkologiassa (RANO) GBM:lle

• Vaiheen 1 (kaikki potilaat) ja annoksen laajentamisen (vaihe 2) kohdun limakalvon ja munasarjasyövän kohorttien osalta osallistujat ovat sallittuja rajoittamattoman aikaisemman hoidon jälkeen; vaiheen 2 GBM osallistujille enintään 2 aikaisempaa uusiutumista sallitaan; näille potilaille relapsi määritellään etenemiseksi alkuhoidon jälkeen (ts. säde +/- kemohoito, jos sitä käytettiin alkuhoitona) tai myöhempi hoito; siksi tarkoituksena on, että GBM-potilailla, jotka rekisteröitiin vaiheeseen 2, ei ollut enempää kuin 3 aikaisempaa hoitoa (alkuhoito ja 2 relapsin hoito); jos potilaalle tehtiin kirurginen resektio uusiutuneen taudin vuoksi eikä syöpälääkitystä ole aloitettu 12 viikkoon ja potilaalle tehdään uusi leikkaus, tämän katsotaan muodostavan yhden uusiutumisen

  • HUOMAA: osallistujille, jotka ovat aiemmin saaneet hoitoa matala-asteiseen glioomaan, glioblastooman kirurgista diagnoosia pidetään ensimmäisenä uusiutumisena; siksi näillä osallistujilla on saattanut olla enemmän kuin kolme aiempaa hoitoa

• Potilaiden on täytynyt toipua kliinisesti merkitsevästä aiemman hoidon toksisuudesta asteeseen = < 1 tai hoitoa edeltävälle lähtötasolle; seuraavat aikavälit aikaisemmista hoidoista vaaditaan ennen tutkimushoidon päivää 1:

  • 12 viikkoa toistuvan GBM:n säteilyn päättymisestä, ellei ole olemassa kirurgista diagnoosia uusiutumisesta tai uudesta leesiosta, jota ei ole aiemmin säteilty
  • 6 viikkoa nitrosourea-kemoterapiasta
  • 3 viikkoa ei-nitrosourea-kemoterapiasta
  • 4 viikkoa tutkittavasta aineesta (ei elintarvike- ja lääkeviraston [FDA] hyväksymä) (tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi)
  • 2 viikkoa ei-sytotoksisen, FDA:n hyväksymän aineen (esim. erlotinibi, hydroksiklorokiini jne.) annosta (tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi)
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/ul
• Verihiutaleet >= 100 000/ul
• Hemoglobiini >= 9,0 g/dl
• Kokonaisbilirubiini < 1,5 x normaalin laitoksen yläraja suoran bilirubiinin ollessa normaalirajoissa paitsi Gilbertin tautia sairastavilla potilailla
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT])/alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x normaalin laitoksen yläraja (=< 5 x normaalin yläraja [ULN] jos maksametastaaseja on olemassa)
• Kreatiniini < 1,5 x normaalit laitosrajat TAI kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min/1,73 m^2 potilailla, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin joko Cockroft-Gault-arvion tai virtsankeruun perusteella (12 tai 24 tuntia)
• Metabolia: seerumin paastoglukoosi (=< 130 mg/dl) ja paastotriglyseridit = < 300 mg/dl
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on sopia käyttävänsä riittävää ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen kestoa ja 6 kuukautta MLN 0128:n tai bevasitsumabin annon jälkeen; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille; miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 6 kuukautta MLN0128:n tai bevasitsumabin antamisen jälkeen
• Potilailla ei saa olla samanaikaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia lukuun ottamatta parantavasti hoidettua ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpää tai kohdunkaulan, rintojen tai virtsarakon in situ -syöpää; potilaiden, joilla on aiemmin pahanlaatuisia kasvaimia, on oltava taudista vapaita >= kolme vuotta ennen rekisteröintiä
• Potilaiden, joilla on kiinteä kasvain, on oltava pois kortikosteroideista ennen rekisteröintiä; jos GBM-potilas saa kortikosteroideja, potilaan on saatava vakaa tai laskeva kortikosteroidiannos vähintään 5 päivää ennen lähtötilanteen magneettikuvausta (MRI) tai tietokonetomografiaa (CT); jos steroideja lisätään tai steroidiannosta nostetaan seulonta-MRI- tai TT-päivän ja hoidon alkamisen välillä, tarvitaan uusi lähtötason magneettikuvaus tai TT.
• Potilaiden on voitava niellä kokonaisia ​​kapseleita
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Vaiheen 2 GBM-osallistujille on oltava saatavilla lähetettäväksi parafiiniin upotettua kudosta tai 30 värjäämätöntä objektilasia, joiden vakiopaksuus on 4–5 um, kaikista aikaisemmista leikkauksista, joissa osoitetaan GBM-patologia.
• Vaiheen 2 kohdun limakalvo- ja munasarjasyöpäpotilailla on oltava vähintään yksi leesio, josta voidaan tehdä biopsia; tämän määrityksen tekevät interventioradiologiaryhmän jäsen tai kirurginen apututkija ja apututkija; tämä vaatimus ei ole välttämätön vaiheessa 1 oleville potilaille
• Vaiheen 2 kiinteillä kasvainpotilailla on oltava diagnoosi: papillaarinen seroosinen, endometrioidinen tai kirkassoluinen kohdun limakalvosyöpä tai korkealaatuinen seroottinen, kirkassoluinen, endometrioidinen tai limainen munasarjasyöpä, munanjohdin tai primaarinen vatsakalvosyöpä

Poissulkemiskriteerit:

• Muiden tutkimusaineiden samanaikainen anto
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin MLN0128 tai bevasitsumabi
• Kaikille vaiheen 2 osallistujille ei aikaisempaa hoitoa mTOR-, PI3-kinaasi- tai Akt-estäjillä; aiempi hoito mTOR-, PI3-kinaasi- tai Akt-estäjillä sallittu vain vaiheessa 1
• Vaiheen 2 GBM:n osallistujille ei aikaisempaa hoitoa bevasitsumabi/vaskulaarisen endoteelikasvutekijäreseptorin (VEGFR) estäjillä; aiempi hoito bevasitsumabi/VEGFR-estäjillä on sallittu vaiheessa 1 kaikille osallistujille sekä vaiheen 2 kohdun limakalvo- ja munasarjasyöpäpotilaille
• Vaiheen 1 kiinteä kasvain ja vaiheen 2 kohdun limakalvo- ja munasarjasyöpäpotilaat, joilla on tunnettuja keskushermoston (CNS) metastaattisia vaurioita, jotka ovat oireellisia ja/tai kasvavat; potilaat, joita on aiemmin hoidettu näistä sairauksista, jotka ovat oireettomia kortikosteroidihoidon puuttuessa, voivat ilmoittautua; aivometastaasien on oltava stabiileja 1 kuukauden ajan, ja se on varmennettava kuvantamisella (seulonnassa suoritettu aivojen magneettikuvaus, joka ei osoita nykyistä näyttöä etenevistä aivometastaaseista); Keskushermoston kuvantamista ei vaadita oireettomille potilaille, joilla ei ole aiemmin ollut keskushermoston etäpesäkkeitä
• Entsyymejä indusoivien epilepsialääkkeiden (EIAED) samanaikainen käyttö; potilaat saattavat käyttää ei-entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä tai eivät käytä mitään epilepsialääkkeitä; Aiemmin EIAED:llä hoidetut potilaat voidaan ottaa mukaan, jos he ovat olleet poissa EIAED:stä vähintään 10 päivää ennen ensimmäistä MLN0128-annosta
• Koehenkilöitä, jotka käyttävät vahvoja sytokromi P450:n, perheen 3, alaperheen A, polypeptidin 4 (CYP3A4) ja sytokromi P450, perheen 2, alaryhmän C, polypeptidi 19 (CYP2C19) estäjiä ja/tai indusoijia, tulee harkita varoen; vaihtoehtoisia hoitoja, jotka vähemmän todennäköisesti vaikuttavat MLN0128-aineenvaihduntaan, tulee harkita, jos niitä on saatavilla; jos koehenkilö tarvitsee hoitoa yhdellä tai useammalla vahvalla CYP3A4- ja CYP2C19-inhibiittorilla ja/tai indusoijalla, on neuvoteltava päätutkijan kanssa
• yrttilisäaineiden ja muiden ei-perinteisten lääkkeiden samanaikainen käyttö; kaikki yrttilisät ja muut ei-perinteiset lääkkeet on lopetettava ennen rekisteröintiä
• Muiden antikoagulanttien (varfariinin jne.) kuin pienen molekyylipainon hepariinin (LMWH) samanaikainen käyttö; lääkitys on lopetettava ennen rekisteröintiä; jos potilas on äskettäin käyttänyt muita antikoagulantteja kuin LMWH:ta, potilaalla on oltava kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) = < 2
• Todisteet kaikista merkittävistä kallonsisäisistä verenvuodoista, jotka hoitava tutkija on määrittänyt 6 viikon sisällä rekisteröinnistä tai viimeisimmässä magneettikuvauksessa ennen seulontaa/perusmagneettikuvausta
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista, eivät ole tukikelpoisia
• Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden aikana ennen MLN0128:n alkamista:
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) = < 55 % määritettynä moniporttikuvauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO)
• Sydämen vajaatoiminta >= New York Heart Associationin (NYHA) luokka 3
• Merkittävä >= 1,5 mm:n ST-paine kahdessa tai useammassa johdossa ja/tai T-aallon inversioita >= 2 johdossa
• Täydellinen vasemman nipun haaralohko
• Oikean nipun haarakatkos + vasen anteriorinen hemiblock (kaksifaskikulaarinen tukos)
• Synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä
• QT-aika korjattu Friderician kaavalla (QTcF) > 450 ms seulontasähkökardiogrammissa (EKG)
• Inotrooppisen tuen tarve (paitsi digoksiini)
• Kliinisesti merkittäviä kammio- tai eteistakyarytmioita tai sydämenpysähdyksiä aiemmista tai olemassaolosta
• Kliinisesti merkittävä lepobradykardia
• Epävakaa eteisvärinä (kammiovaste > 100 lyöntiä minuutissa)
• Potilaat, joilla on stabiili eteisvärinä, voivat osallistua tutkimukseen, jos he eivät täytä muita sydämen poissulkemiskriteerejä
• Aiempi rytmihäiriö, joka vaatii implantoitavan sydämen defibrillaattorin
• Angina pectoris = < 12 kuukautta ennen lääkkeen aloittamista
• Akuutti sydäninfarkti = < 12 kuukautta ennen lääkkeen aloittamista
• Mikä tahansa läppäsairaus, Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -luokka
• Iskeeminen sydänlihastapahtuma, mukaan lukien angina pectoris, joka vaatii hoitoa ja valtimoiden revaskularisaatiotoimenpiteitä
• Tahdistimen sijoittaminen rytmin hallintaan
• Keuhkoveritulppa
• Iskeeminen aivoverisuonitapahtuma, mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) ja valtimoiden revaskularisaatiotoimenpiteet
• Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa suun kautta otettavan MLN0128:n imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio, joka vaatii ravitsemustukea)
• Hematopoieettisia pesäkkeitä stimuloivien kasvutekijöiden käyttö (esim. filgrastiimi [G-CSF], sargramostiimi [GMCSF], lanimostiimi [M-CSF]) = < 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista; erytropoietiini, darbepoetiini ja erytropoietiini-biosimilaarit ovat sallittuja niin kauan kuin ne on aloitettu vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• Raskaana olevat tai imettävät naiset; imetys tulee lopettaa, jos äitiä hoidetaan MLN0128:lla
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia; jos HIV-positiivisella potilaalla on riittävä erilaistumisluku (CD4) (CD4 yli laitosnormin alarajan) ja hän saa antiretroviraalista hoitoa uudemmilla aineilla, jotka eivät ole vahvoja sytokromin (CYP) estäjiä, hän on kelvollinen
• Hallitsematon korkea verenpaine (eli systolinen verenpaine >= 160 mmHg, diastolinen verenpaine >= 90 mmHg)
• Keuhkoverenpainetauti
• Hallitsematon astma tai happi (O2) saturaatio < 90 % ABG (valtimoveren kaasu) analyysillä tai pulssioksimetrialla huoneilmasta
• Osallistujat, joilla on huonosti hallinnassa oleva diabetes mellitus (määritelty hemoglobiini A1c [HbA1c] > 7 %); koehenkilöt, joilla on ollut ohimenevä glukoosi-intoleranssi kortikosteroidien antamisen vuoksi, ovat sallittuja tässä tutkimuksessa, jos kaikki muut sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit täyttyvät
• Virtsan proteiini tulee seuloa virtsaanalyysillä; jos proteiinia on 2+ tai enemmän, 24 tunnin virtsan proteiini on otettava ja tason tulee olla < 1000 mg potilasta varten.
• Vakava tai parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma
• Aiempi vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden aikana ennen päivää 1

• Invasiiviset toimenpiteet määritellään seuraavasti:

  • Suuri kirurginen toimenpide, avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen ensimmäisen päivän hoitoa
  • Suurempien kirurgisten toimenpiteiden tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana
  • Ydinbiopsia 7 päivän sisällä ennen ensimmäisen päivän hoitoa
• Merkittävä verisuonisairaus (esim. aortan aneurysma, joka vaatii kirurgista korjausta tai äskettäinen ääreisvaltimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen päivää 1
• Todisteet verenvuotodiateesista tai koagulopatiasta
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä kiinanhamsterin munasarjasoluille tai muille rekombinanttisille ihmisen vasta-aineille