GLP-1-reseptorin insuliinierityksen säätely

AIM2: Tämän tutkimuksen tarkoituksena on määrittää GLP-1:n perusvaikutuksen rooli beetasoluvasteeseen insuliiniresistenssille. Terveillä koehenkilöillä paasto-GLP-1-vaikutus määritetään GLP-1r-salpauksella ennen kokeellisen insuliiniresistenssin induktiota ja sen jälkeen. Tutkijat olettavat, että GLP-1:n paastovaikutus lisääntyy kompensoimaan kokeellista insuliiniresistenssiä.

Tutkimukseen otetaan mukaan jopa 20-25 tervettä osallistujaa, ja vaikka seulontaverenoton odotetaan johtavan lukuisiin seulontavirheisiin, on arvioitu, että 10-15 koehenkilöä suorittaa koko tutkimusprotokollan. Ilmoittautuneita osallistujia pyydetään suorittamaan kolme tutkimuskäyntiä, mukaan lukien suostumuskäynti ja kaksi infuusiotutkimuskäyntiä, joihin sisältyy hyperglykeemisiä puristustoimenpiteitä, joihin on lisätty GLP-1-reseptorin antagonisti Exendin (9-39) GLP-1:n paastovaikutuksen määrittämiseksi. Jokainen infuusioprosessi kestää 2 tuntia. Koehenkilöitä pyydetään ottamaan deksametasonia päivittäin noin viikon ajan 2. ja 3. käynnin välillä insuliiniresistenssin indusoimiseksi.

Tutkijat rekisteröivät 6-10 lisäkohdetta ajan vaikutusten ja uusintatestien kontrolliksi. Näillä henkilöillä on identtiset puristimet ilman deksametasonia noin viikon välein, ja tutkimushenkilöstö määrittää ne satunnaisesti.

Ensisijainen tulos vierailuilla 2–3 on mitata Ex-9:n vaikutukset paastoglukoosin stimuloimaan insuliinin eritykseen ennen kokeellisesti aiheutettua insuliiniresistenssiä ja sen jälkeen. Ensisijainen kokeellinen muuttuja analyysiä varten on C-peptidi kiinnityksen aikana. Keskiarvoja verrataan pelkän glukoosi-stimulaation jakson ja glukoosin kanssa Ex-9:n kanssa. Jokaisen aktiivisen hoitohaaran koehenkilön tiedot analysoidaan käyttämällä 2-suuntaista ANOVAa toistuville mittauksille käyttämällä kahta tekijää aikaa (0-60 vs 60-120 min) ja hoitoa (Dex vs. no Dex). Tutkijoiden aikaisempien tutkimusten perusteella tutkijat odottavat merkittävää aikavaikutusta Ex-9:n vuoksi. Jos hoidon kanssa on vuorovaikutusta, tutkijat päättelevät, että kokeellinen insuliiniresistenssi vaikuttaa paasto-GLP-1-vaikutukseen. Kontrollihenkilöiden tiedot analysoidaan samalla tavalla; tässä tutkijat eivät odota vuorovaikutusta, mikä osoittaa, että paasto-GLP-1 on vakaa mitta. Tutkijoiden aikaisemmassa tutkimuksessa, jossa käytettiin Ex-9:ää glukoosipuristimen aikana, insuliinipitoisuuksien keskimääräinen vaihtelukerroin rampin jokaisen vaiheen lopussa oli 30 %. Käyttämällä tätä arviota kohteiden välisestä vaihtelusta, 20 %:n eron havaitseminen GLP-1-rampin myöhempien vaiheiden välillä teholla 80 % ja merkitsevyystasolla 0,05 edellyttää 8 koehenkilöä.

AIM3: Tämän tutkimuksen tavoitteen 3 tarkoituksena on määrittää GLP-1:n perusvaikutuksen rooli paastoglukoosin säätelyssä laihoilla, lihavilla, prediabeettisilla ja tyypin 2 diabeetikoilla (T2DM). Noin 15-20 koehenkilöä suorittaa tämän poikkileikkaustutkimuksen iästä vastaavista koehenkilöistä glukoositoleranssin kirjossa. Tätä hypoteesia käytetään testaamaan hypoteesia, jonka mukaan GLP-1:n paastovaikutus lisääntyy, kun beetasolujen toiminta heikkenee.

Tavoitteeseen 3 ilmoittautuneita osallistujia pyydetään suorittamaan kaksi tutkimuskäyntiä, mukaan lukien suostumuskäynti ja yksi infuusiokäynti, joka sisältää hyperglykeemisen puristimen ja antagonistisen eksendiinin (9-39) infuusion. Infuusioprosessi kestää noin 2 tuntia.

Tavoitteen 3:n ensisijainen tulosmitta on paasto-GLP-1-vaikutus. Tämä määritellään eroksi vakaan tilan glukoosi-stimuloidussa insuliinin erityksessä Ex-9:n kanssa ja ilman sitä. Ero ilmaistaan ​​prosentteina glukoosi-stimuloidusta insuliinin erityksestä ilman Ex-9:ää, ja se toimii ensisijaisena muuttujana laihan, lihavan ja diabeettisen kohortin vertailussa.