Regulação da Secreção de Insulina pelo Receptor GLP-1

AIM2: O objetivo deste estudo é determinar o papel da ação basal do GLP-1 na resposta das células beta à resistência à insulina. Indivíduos saudáveis ​​terão a ação do GLP-1 em jejum determinada com bloqueio do GLP-1r antes e após a indução da resistência experimental à insulina. Os pesquisadores levantam a hipótese de que a ação do GLP-1 em jejum aumentará para compensar a resistência experimental à insulina.

O estudo incluirá até 20 a 25 participantes saudáveis ​​e, embora se preveja que a coleta de sangue de triagem produzirá uma série de falhas de triagem, estima-se que 10 a 15 indivíduos concluirão todo o protocolo do estudo. Os participantes inscritos serão solicitados a completar três visitas de estudo, incluindo a visita de consentimento e duas visitas de estudo de infusão que incluirão procedimentos de clamp hiperglicêmico com a adição do antagonista do receptor de GLP-1 Exendina (9-39) para determinar o efeito do GLP-1 em jejum. Cada procedimento de infusão durará 2 horas. Os indivíduos serão solicitados a tomar dexametasona diariamente por aproximadamente uma semana entre a Visita-2 e a Visita-3 para induzir resistência à insulina.

Os investigadores irão inscrever 6-10 indivíduos adicionais como controles para efeitos de tempo e testes repetidos. Esses indivíduos terão grampos idênticos sem dexametasona em intervalos de aproximadamente 1 semana e serão determinados aleatoriamente pela equipe do estudo.

O resultado primário para as visitas 2-3 será medir os efeitos do Ex-9 na secreção de insulina estimulada por glicose em jejum antes e depois da resistência à insulina induzida experimentalmente. A variável experimental primária para análise será o peptídeo C durante o clamp. Os valores médios serão comparados entre o período de estimulação apenas com glicose e glicose com Ex-9. Para cada sujeito no braço de tratamento ativo, os dados serão analisados ​​usando ANOVA de 2 vias para medidas repetidas usando tempo (0-60 vs 60-120 min) e tratamento (Dex vs não Dex) como os dois fatores. Com base nos estudos anteriores dos investigadores, os investigadores esperam um efeito de tempo significativo devido ao Ex-9. Se houver uma interação com o tratamento, os investigadores concluiriam que a resistência experimental à insulina influencia o efeito do GLP-1 em jejum. Os dados dos sujeitos de controle serão analisados ​​de forma idêntica; aqui os investigadores não esperam nenhuma interação, indicando que o GLP-1 em jejum é uma medida estável. No estudo anterior dos pesquisadores usando Ex-9 durante um clamp de glicose, o coeficiente médio de variação nas concentrações de insulina na conclusão de cada etapa da rampa foi de 30%. Usando essa estimativa de variação entre sujeitos, detectar uma diferença de 20% entre as etapas subsequentes na rampa GLP-1 com uma potência de 80% e nível de significância de 0,05 exigirá 8 sujeitos.

AIM3: O objetivo do objetivo 3 deste estudo é determinar o papel da ação basal do GLP-1 na regulação da glicose em jejum em indivíduos magros, obesos, pré-diabéticos e diabéticos tipo 2 (T2DM). Aproximadamente 15-20 indivíduos completarão este estudo transversal de indivíduos da mesma idade em todo o espectro de tolerância à glicose e serão usados ​​para testar a hipótese de que a ação do GLP-1 em jejum aumenta à medida que a função das células beta diminui.

Os participantes inscritos para o Aim-3 serão solicitados a completar duas visitas de estudo, incluindo a visita de consentimento e uma visita de infusão que incluirá um clamp hiperglicêmico e uma infusão do antagonista Exendin (9-39). O procedimento de infusão durará aproximadamente 2 horas.

A medida de resultado primário para o Aim-3 será o efeito do GLP-1 em jejum. Isso será definido como a diferença na secreção de insulina estimulada por glicose em estado estacionário com e sem Ex-9. A diferença será expressa como uma porcentagem de secreção de insulina estimulada por glicose sem Ex-9 e servirá como variável primária para comparação entre as coortes de magros, obesos e diabéticos.