Regulación de la secreción de insulina por el receptor GLP-1

OBJETIVO 2: El propósito de este estudio es determinar el papel de la acción del GLP-1 basal en la respuesta de las células beta a la resistencia a la insulina. Los sujetos sanos tendrán una acción de GLP-1 en ayunas determinada con el bloqueo de GLP-1r antes y después de la inducción de resistencia a la insulina experimental. Los investigadores plantean la hipótesis de que la acción del GLP-1 en ayunas aumentará para compensar la resistencia experimental a la insulina.

El estudio inscribirá hasta 20-25 participantes sanos y, aunque se anticipa que la extracción de sangre de detección producirá una serie de fallas en la detección, se estima que 10-15 sujetos completarán todo el protocolo del estudio. A los participantes inscritos se les pedirá que completen tres visitas de estudio, incluida la visita de consentimiento y dos visitas de estudio de infusión que incluirán procedimientos de pinzamiento hiperglucémico con la adición del antagonista del receptor de GLP-1 Exendin (9-39) para determinar el efecto de GLP-1 en ayunas. Cada procedimiento de infusión durará 2 horas. Se les pedirá a los sujetos que tomen dexametasona diariamente durante aproximadamente una semana entre la Visita 2 y la Visita 3 para inducir la resistencia a la insulina.

Los investigadores inscribirán de 6 a 10 sujetos adicionales como controles para los efectos del tiempo y repetirán las pruebas. Estos individuos tendrán pinzas idénticas sin dexametasona en intervalos de aproximadamente 1 semana y serán determinados al azar por el personal del estudio.

El resultado principal para las visitas 2-3 será medir los efectos de Ex-9 sobre la secreción de insulina estimulada por glucosa en ayunas antes y después de la resistencia a la insulina inducida experimentalmente. La principal variable experimental para el análisis será el péptido C durante la pinza. Los valores medios se compararán entre el período de estimulación con glucosa solamente y glucosa con Ex-9. Para cada sujeto en el brazo de tratamiento activo, los datos se analizarán usando ANOVA de 2 vías para medidas repetidas usando el tiempo (0-60 vs 60-120 min) y el tratamiento (Dex vs no Dex) como los dos factores. Según los estudios previos de los investigadores, los investigadores esperan un efecto de tiempo significativo debido al Ex-9. Si hay una interacción con el tratamiento, los investigadores concluirían que la resistencia a la insulina experimental influye en el efecto del GLP-1 en ayunas. Los datos de los sujetos de control se analizarán de forma idéntica; aquí los investigadores no esperan interacción, lo que indica que el GLP-1 en ayunas es una medida estable. En el estudio anterior de los investigadores usando Ex-9 durante un pinzamiento de glucosa, el coeficiente de variación promedio en las concentraciones de insulina al final de cada paso en la rampa fue del 30 %. Utilizando esta estimación de la variación entre sujetos, la detección de una diferencia del 20 % entre los pasos subsiguientes en la rampa de GLP-1 con una potencia del 80 % y un nivel de significación de 0,05 requerirá 8 sujetos.

OBJETIVO 3: El objetivo del objetivo 3 de este estudio es determinar el papel de la acción del GLP-1 basal en la regulación de la glucosa en ayunas en sujetos delgados, obesos, prediabéticos y diabéticos tipo 2 (T2DM). Aproximadamente 15-20 sujetos completarán este estudio transversal de sujetos de la misma edad en todo el espectro de tolerancia a la glucosa que se utilizará para probar la hipótesis de que la acción de GLP-1 en ayunas aumenta a medida que disminuye la función de las células beta.

A los participantes inscritos en el Objetivo 3 se les pedirá que completen dos visitas de estudio, incluida la visita de consentimiento y una visita de infusión que incluirá una pinza hiperglucémica y una infusión del antagonista Exendin (9-39). El procedimiento de infusión durará aproximadamente 2 horas.

La medida de resultado primaria para el Objetivo-3 será el efecto de GLP-1 en ayunas. Esto se definirá como la diferencia en la secreción de insulina estimulada por glucosa en estado estacionario con y sin Ex-9. La diferencia se expresará como un porcentaje de secreción de insulina estimulada por glucosa sin Ex-9, y servirá como variable principal para la comparación entre las cohortes delgadas, obesas y diabéticas.