AZD5363 potilailla, joilla on kehittyneitä kiinteitä kasvaimia, joissa on AKT-mutaatioita

Sisällyttämiskriteerit:

• Patologisesti vahvistettu uusiutuva tai metastaattinen pitkälle edennyt kiinteä kasvain, jolle ei ole parantavaa hoitovaihtoehtoa ja vahvistus MSK-IMPACT-määritysalustan tai muun CLIA-hyväksytyn testin havaitsemien AKT1-, AKT2- tai AKT3-mutaatioiden esiintymisestä
• ER+-rintasyöpäpotilaiden on täytynyt saada Fulvestrantia, ja ne ovat edenneet ja heidän on oltava postmenopausaalisia
• Eturauhassyöpäpotilaiden on täytynyt saada entsalutamidia ja sen on täytynyt olla edennyt
• Ikä ≥ 18 vuotta
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2 ilman heikkenemistä edellisten 2 viikon aikana
• Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa

• Mitattavissa oleva sairaus, sellaisena kuin se määritellään kasvainkohtaisilla relevanteilla vastekriteereillä rinta- ja muille kiinteille kasvainkohorteille (mitattavissa olevaa sairautta ei vaadita eturauhassyöpäkohorttiin ilmoittautumiseksi):

  • RECIST-version 1.1 kriteerit
  • Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3) kriteerit.
  • RANO kriteerit

• Naisten tulee käyttää asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä (katso kohta 0), he eivät saa imettää ja heillä on oltava negatiivinen raskaustesti ennen annostelun aloittamista, jos he ovat hedelmällisessä iässä tai heillä on oltava näyttöä ei-hedelmöittymisestä täyttämällä yksi seuraavista kriteereistä seulonnassa:

  • Postmenopausaali määritellään seuraavasti:
  • Yli 50-vuotias ja amenorreainen vähintään 12 kuukautta kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
  • Estradioli-, FSH- ja LH-tasot postmenopausaalisella alueella, kun LHRH-analogeja annettiin lääketieteelliseen kastraatioon potilailla, joilla on rintasyöpä.
  • Dokumentaatio peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, molemminpuolisella munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla, mutta ei munanjohtimen ligaatiolla.
• Miespotilaiden tulee olla valmiita käyttämään esteehkäisyä (esim. kondomit)

Poissulkemiskriteerit:

• ER+-rintasyöpäpotilaat, joilla on AKT1 E17K -mutaatio (potilaspopulaatio testattu MSK:ssa IRB# 14-214, tutkimus D3610C00001, osa E, ClinicalTrials.gov NCT01226316).
• Diabetes mellitus tyyppi 1

• Plasman paastoglukoosi [paasto määritellään kaloripitoisuuden puuttumiseksi vähintään 8 tuntiin]:

  • ≥ 126 mg/dl niille potilaille, joilla ei ole aiemmin diagnosoitu tyypin 2 diabetes mellitus
  • ≥ 167 mg/dl potilaille, joilla on aiemmin diagnosoitu tyypin 2 diabetes mellitus
• Glykosyloitu hemoglobiini (HbA1C) ≥8,0 %
• Insuliinitarve diabeteksen rutiininomaiseen hoitoon ja hallintaan
• Vaatimuksena >2 oraalista hypoglykeemistä lääkettä diabeteksen rutiininomaiseen hoitoon ja hallintaan

• Hoito jollakin seuraavista:

  • Kaikki tutkimusaineet tai tutkimuslääkkeet aiemmasta kliinisestä tutkimuksesta 30 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
  • Mikä tahansa muu kemoterapia, immunoterapia tai syöpälääkkeet 3 viikon tai 5 puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan kumpi on pidempi, ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta, paitsi fulvestrantti, enzalutamidi tai hormonihoito LHRH-analogeilla lääketieteellistä kastraatiota varten potilailla, joilla on rinta- tai eturauhassyöpä. ovat sallittuja
  • Voimakkaat CYP3A4:n estäjät tai indusoijat tai substraatit tai CYP2D6:n substraatit 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta (3 viikkoa mäkikuismalle).
  • Suuri leikkaus (lukuun ottamatta verisuonten avaamista) 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
  • Sädehoito laajalla säteilykentällä 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
  • Aiemmat ATP:n kanssa kilpailevat AKT-estäjät
• Alopeciaa lukuun ottamatta kaikki aiemmasta hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka ovat suurempia kuin haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE) luokka 1 tutkimushoidon aloitushetkellä
• Selkäytimen kompressio tai metastaasit aivoissa, elleivät ne ole oireettomia, hoidettuja ja stabiileja eivätkä vaadi steroideja vähintään 4 viikkoon ennen tutkimushoidon aloittamista
• Tutkijan arvioiden mukaan kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, mukaan lukien aktiivinen verenvuotodiateesi, tai aktiivinen infektio, mukaan lukien hepatiitti B, hepatiitti C ja ihmisen immuunikatovirus. Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita.

• Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

  • Lepokorjattu QT-aika (QTc) > 480 ms, joka on saatu EKG:stä
  • Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepoelektrokardiogrammin (EKG) rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos
  • Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaille tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa intervalli
  • Kokemus jostakin seuraavista toimenpiteistä tai tiloista edeltävien 6 kuukauden aikana ja päätutkijan arvioima kliinisesti merkitseväksi: sepelvaltimon ohitusleikkaus, angioplastia, verisuonistentti, sydäninfarkti, angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Association (NYHA) ) Arvosana ≥2
  • Hallitsematon hypotensio - Systolinen verenpaine (BP) <90 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine <50 mmHg
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on normaalin alarajan alapuolella.

• Riittämätön luuytimen reservi tai elintoiminto, joka on osoitettu jollakin seuraavista laboratorioarvoista:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä < 1 x 10^9/l
  • Verihiutalemäärä < 100 x 10^9/l
  • Hemoglobiini < 9,0 g/dl
  • ALAT > 2,5 kertaa normaalin yläraja (ULN), jos ei osoitettavissa maksametastaasseja, tai > 5 kertaa ULN, jos maksametastaaseja on
  • AST > 2,5-kertainen ULN, jos ei osoitettavissa maksametastaaseja, tai >5-kertainen ULN, jos maksametastaaseja on.
  • Kokonaisbilirubiini > 1,5 kertaa ULN (potilaat, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen)
  • Kreatiniini > 1,5 kertaa ULN samanaikaisesti kreatiniinipuhdistuma < 50 ml/min; kreatiniinipuhdistuman varmistus vaaditaan vain, kun kreatiniini on > 1,5 kertaa ULN
  • Proteinuria 3+ mittatikkuanalyysissä tai >500 mg/24 tuntia
• Tulenkestävä pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet, kyvyttömyys niellä valmistetta tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi AZD5363:n riittävän imeytymisen
• Aiempi yliherkkyys AZD5363:n aktiivisille tai inaktiivisille apuaineille, fulvestrantille ja entsalutamidille tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin näillä aineilla.
• Tutkijan arvio, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia