AZD5363 hos pasienter med avanserte solide svulster som har AKT-mutasjoner

Inklusjonskriterier:

• Patologisk bekreftet tilbakevendende eller metastatisk avansert solid svulst, som det ikke er noen behandlingsalternativ med kurativ hensikt og bekreftelse av tilstedeværelsen av AKT1-, AKT2- eller AKT3-mutasjoner påvist av MSK-IMPACT-analyseplattformen eller annen CLIA-godkjent test
• ER+ brystkreftpasienter må ha fått og progrediert på Fulvestrant og være postmenopausale
• Pasienter med prostatakreft må ha fått og utviklet seg på enzalutamid
• Alder ≥ 18 år
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 2 uten forverring i løpet av de siste 2 ukene
• Forventet levealder på ≥ 12 uker

• Målbar sykdom som definert av de tumorspesifikke relevante responskriteriene for bryst- og andre solide svulsterkohorter (målbar sykdom er ikke nødvendig for innmelding i prostatakreftkohorten):

  • RECIST versjon 1.1 kriterier
  • Kriterier for kliniske studier av prostatakreft, arbeidsgruppe 3 (PCWG3).
  • RANO kriterier

• Kvinner bør bruke adekvate prevensjonstiltak (se avsnitt 0), bør ikke amme og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering dersom de er fruktbare eller må ha bevis for ikke-fertil potensiale ved å oppfylle en av følgende kriterier ved screening:

  • Postmenopausal definert som:
  • Eldret mer enn 50 år og amenoréisk i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger
  • Østradiol, FSH og LH-nivåer i postmenopausalt område mens de mottar LHRH-analoger for medisinsk kastrering hos pasienter med brystkreft.
  • Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
• Mannlige pasienter bør være villige til å bruke barriereprevensjon (dvs. kondomer)

Ekskluderingskriterier:

• ER+ brystkreftpasienter som huser AKT1 E17K-mutasjonen (pasientpopulasjon testet i MSK IRB# 14-214, studie D3610C00001 del E, ClinicalTrials.gov NCT01226316).
• Diabetes mellitus type 1

• Fastende plasmaglukose [faste er definert som ingen kaloriinntak på minst 8 timer]:

  • ≥ 126 mg/dL for de pasientene uten en eksisterende diagnose av type 2 diabetes mellitus
  • ≥ 167 mg/dL for de pasientene med en eksisterende diagnose av type 2 diabetes mellitus
• Glykosylert hemoglobin (HbA1C) ≥8,0 %
• Krav til insulin for rutinemessig behandling og kontroll av diabetes
• Krav til >2 orale hypoglykemiske medisiner for rutinemessig behandling og kontroll av diabetes

• Behandling med noen av følgende:

  • Eventuelle undersøkelsesmidler eller studielegemidler fra en tidligere klinisk studie innen 30 dager etter den første dosen av studiebehandlingen
  • Enhver annen kjemoterapi, immunterapi eller antikreftmidler innen 3 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, av den første dosen av studiebehandlingen, unntatt fulvestrant, enzalutamid eller hormonbehandling med LHRH-analoger for medisinsk kastrering hos pasienter med bryst- eller prostatakreft, som er tillatt
  • Potente hemmere eller induktorer eller substrater av CYP3A4 eller substrater av CYP2D6 innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen (3 uker for johannesurt).
  • Større kirurgi (unntatt plassering av vaskulær tilgang) innen 4 uker etter første dose av studiebehandlingen
  • Strålebehandling med et bredt strålefelt innen 4 uker etter første dose studiebehandling
  • Tidligere ATP-konkurrerende AKT-hemmere
• Med unntak av alopecia, eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling høyere enn vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 1 på tidspunktet for oppstart av studiebehandlingen
• Ryggmargskompresjon eller hjernemetastaser med mindre asymptomatiske, behandlede og stabile og ikke krever steroider i minst 4 uker før start av studiebehandling
• Som bedømt av etterforskeren, alle bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert aktive blødningsdiateser, eller aktiv infeksjon inkludert hepatitt B, hepatitt C og humant immunsviktvirus. Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig.

• Noen av følgende hjertekriterier:

  • Hvilekorrigert QT-intervall (QTc) > 480 msek hentet fra elektrokardiogram (EKG)
  • Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvilende elektrokardiogram (EKG), f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk
  • Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år eller annen samtidig medisinering som er kjent for å forlenge QT. intervall
  • Erfaring med noen av følgende prosedyrer eller tilstander i løpet av de foregående 6 månedene og vurdert til å være klinisk signifikant av prinsipalforsker: : koronar bypassgraft, angioplastikk, vaskulær stent, hjerteinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjertesvikt New York Heart Association (NYHA ) Karakter ≥2
  • Ukontrollert hypotensjon - Systolisk blodtrykk (BP) <90mmHg og/eller diastolisk BP <50mmHg
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) under nedre normalgrense for stedet.

• Utilstrekkelig benmargsreserve eller organfunksjon som demonstrert av noen av følgende laboratorieverdier:

  • Absolutt nøytrofiltall < 1 x 10^9/L
  • Blodplateantall < 100 x 10^9/L
  • Hemoglobin < 9,0 g/dL
  • ALT > 2,5 ganger øvre normalgrense (ULN) hvis ingen påviselige levermetastaser, eller >5 ganger ULN ved tilstedeværelse av levermetastaser
  • AST > 2,5 ganger ULN hvis ingen påviselige levermetastaser, eller >5 ganger ULN i nærvær av levermetastaser.
  • Totalt bilirubin > 1,5 ganger ULN (pasienter med bekreftet Gilberts syndrom kan inkluderes i studien)
  • Kreatinin >1,5 ganger ULN samtidig med kreatininclearance < 50 ml/min; bekreftelse av kreatininclearance er kun nødvendig når kreatinin er > 1,5 ganger ULN
  • Proteinuri 3+ på peilepinneanalyse eller >500 mg/24 timer
• Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer, manglende evne til å svelge det formulerte produktet eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukke tilstrekkelig absorpsjon av AZD5363
• Anamnese med overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer av AZD5363, fulvestrant og enzalutamid eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som disse midlene.
• Utforskerens vurdering om at pasienten ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav