AZD5363 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi z mutacjami AKT

Kryteria przyjęcia:

• Patologicznie potwierdzony nawracający lub zaawansowany guz lity z przerzutami, dla którego nie ma opcji leczenia ukierunkowanego na wyleczenie oraz potwierdzenie obecności mutacji AKT1, AKT2 lub AKT3 wykryte za pomocą platformy testowej MSK-IMPACT lub innego testu zatwierdzonego przez CLIA
• Pacjentki z rakiem piersi ER+ musiały otrzymać fulwestrant i mieć progresję choroby oraz być po menopauzie
• Pacjenci z rakiem prostaty musieli otrzymywać enzalutamid i wykazywać progresję
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan sprawności wg ECOG ≤ 2 bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni
• Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni

• Mierzalna choroba zdefiniowana przez odpowiednie kryteria odpowiedzi specyficzne dla guza dla kohort raka piersi i innych guzów litych (mierzalna choroba nie jest wymagana do włączenia do kohorty raka prostaty):

  • Kryteria RECIST wersja 1.1
  • Kryteria grupy roboczej 3 ds. badań klinicznych raka prostaty (PCWG3).
  • Kryteria RANO

• Kobiety powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcji (patrz punkt 0), nie powinny karmić piersią i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania, jeśli są w wieku rozrodczym lub muszą mieć dowód na to, że nie mogą zajść w ciążę poprzez spełnienie jednego z następujących kryteriów podczas selekcji:

  • Okres pomenopauzalny definiowany jako:
  • Wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych
  • Poziomy estradiolu, FSH i LH w okresie pomenopauzalnym podczas przyjmowania analogów LHRH do kastracji medycznej u pacjentek z rakiem piersi.
  • Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale bez podwiązania jajowodów.
• Pacjenci płci męskiej powinni być chętni do stosowania mechanicznej metody antykoncepcji (tj. prezerwatywy)

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z rakiem piersi ER+ z mutacją AKT1 E17K (populacja pacjentów badana w MSK IRB# 14-214, badanie D3610C00001 część E, ClinicalTrials.gov NCT01226316).
• Cukrzyca typu 1

• Stężenie glukozy w osoczu na czczo [poszczenie definiuje się jako brak spożycia kalorii przez co najmniej 8 godzin]:

  • ≥ 126 mg/dl dla pacjentów bez wcześniejszej diagnozy cukrzycy typu 2
  • ≥ 167 mg/dl dla pacjentów z rozpoznaną wcześniej cukrzycą typu 2
• Hemoglobina glikozylowana (HbA1C) ≥8,0%
• Zapotrzebowanie na insulinę w rutynowym leczeniu i kontroli cukrzycy
• Konieczność stosowania >2 doustnych leków hipoglikemizujących w celu rutynowego leczenia i kontroli cukrzycy

• Leczenie dowolnym z poniższych:

  • Wszelkie badane czynniki lub badane leki z poprzedniego badania klinicznego w ciągu 30 dni od pierwszej dawki badanego leku
  • Jakakolwiek inna chemioterapia, immunoterapia lub leki przeciwnowotworowe w ciągu 3 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, od pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem fulwestrantu, enzalutamidu lub terapii hormonalnej analogami LHRH do kastracji medycznej u pacjentów z rakiem piersi lub prostaty, które są dozwolone
  • Silne inhibitory lub induktory lub substraty CYP3A4 lub substraty CYP2D6 w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku (3 tygodnie w przypadku ziela dziurawca).
  • Duży zabieg chirurgiczny (z wyjątkiem założenia dostępu naczyniowego) w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
  • Radioterapia szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
  • Wcześniejsze inhibitory AKT konkurencyjne wobec ATP
• Z wyjątkiem łysienia, wszelkie nierozwiązane toksyczności z wcześniejszej terapii większe niż stopień 1 według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• Ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do mózgu, chyba że bezobjawowe, leczone i stabilne oraz niewymagające sterydów przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• W ocenie badacza wszelkie objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym czynna skaza krwotoczna lub czynna infekcja, w tym wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C i ludzki wirus niedoboru odporności. Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.

• Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

  • Spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) > 480 ms uzyskany z elektrokardiogramu (EKG)
  • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego elektrokardiogramu (EKG), np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia
  • Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. interwał
  • Doświadczenie w którymkolwiek z poniższych zabiegów lub stanów w ciągu ostatnich 6 miesięcy, które główny badacz uznał za istotne klinicznie: pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka, stent naczyniowy, zawał mięśnia sercowego, dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca New York Heart Association (NYHA) ) Stopień ≥2
  • Niekontrolowane niedociśnienie — skurczowe ciśnienie krwi (BP) <90 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi <50 mmHg
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej dolnej granicy normy dla miejsca.

• Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządu wykazana przez którekolwiek z poniższych wyników badań laboratoryjnych:

  • Bezwzględna liczba neutrofili < 1 x 10^9/L
  • Liczba płytek krwi < 100 x 10^9/l
  • Hemoglobina < 9,0 g/dl
  • AlAT > 2,5-krotność górnej granicy normy (GGN), jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby, lub >5-krotność GGN w obecności przerzutów do wątroby
  • AspAT > 2,5-krotna GGN, jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby, lub >5-krotna GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby.
  • Bilirubina całkowita > 1,5-krotność GGN (do badania mogą być włączeni pacjenci z potwierdzonym zespołem Gilberta)
  • kreatynina >1,5 razy GGN jednocześnie z klirensem kreatyniny <50 ml/min; potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny przekracza 1,5-krotność GGN
  • Białkomocz 3+ w teście paskowym lub >500 mg/24 godziny
• Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe, niezdolność do połknięcia przygotowanego produktu lub wcześniejsza znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie AZD5363
• Historia nadwrażliwości na aktywne lub nieaktywne substancje pomocnicze AZD5363, fulwestrant i enzalutamid lub leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do tych leków.
• Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań