Galunisertibi ja kapesitabiini pitkälle kehittyneessä resistentissä TGF-beeta-aktivoidussa paksusuolensyövässä (EORTC1615)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologinen tai sytologinen todiste CRC:stä;
2. Sairauden eteneminen tai uusiutuminen ensimmäisellä hoitolinjalla (maksimihoitolinjat ovat yksi tämän tutkimuksen vaiheissa I ja vaiheissa II) edenneen CRC:n tapauksessa fluoripyrimidiiniä sisältävällä kemoterapialla yksinään tai yhdistelmänä (yhdistelmät oksaliplatiinin, irinotekaanin, bevasitsumabin ja setuksimabin kanssa/ panitumumabi sallitaan);
3. Aktivoidun TGF-β-allekirjoituksen kaltaisen geenin allekirjoituksen kirjallinen dokumentaatio, joka on määritetty Agendian validoidulla määrityksellä;
4. Ikä ≥ 18 vuotta;
5. Pystyy ja haluaa antaa kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen;
6. WHO:n suorituskykytila ​​≤ 1;
7. LVEF ≥ 55 %;
8. Pystyy ja halukas ottamaan verinäytteitä PK- ja PD-analyysiä varten;
9. Kyky ja halukas ottamaan kasvainbiopsiat ennen hoidon aloittamista, hoidon aikana ja hoidon lopussa
10. Odotettavissa oleva elinikä ≥ 3 kuukautta, mikä mahdollistaa riittävän myrkyllisyyden arvioinnin ja kasvainten vastaisen toiminnan seurannan;
11. Arvioitavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -kriteerien mukaan (mitattavissa oleva sairaus vaiheen II osalle; arvioitava sairaus riittää vaiheen I osaan);

12. Hyväksytyt vähimmäisturvallisuuslaboratorioarvot

    1. ANC ≥ 1,5 x 109 /L
    2. Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109 /l
    3. Maksan toiminta määriteltynä seerumin bilirubiiniarvona ≤ 1,5 x ULN, ALAT ja ASAT ≤ 3,0 x ULN tai ALAT ja ASAT ≤ 5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja
    4. Munuaisten toiminta määriteltynä seerumin kreatiniiniarvona ≤ 1,5 x ULN
    5. kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-kaavan tai MDRD:n mukaan);
13. Negatiivinen raskaustesti (virtsa tai seerumi) hedelmällisessä iässä oleville naispotilaille.

Poissulkemiskriteerit:

1. Mikä tahansa hoito tutkimuslääkkeillä 30 päivän sisällä ennen ensimmäisen tutkimushoidon annoksen saamista;
2. Tunnettu tai epäilty dihydropirimidiinidehydrogenaasipuutos (DPD*2A-genotyypin, 1236 GA-genotyypin, 1679TG-genotyypin ja 2846A>T-genotyypin mutantti);
3. Oireellinen tai hoitamaton leptomeningeaalinen sairaus;
4. Oireellinen metastaasi aivoissa. Potilaat, joita on aiemmin hoidettu tai joita ei ole hoidettu näihin tiloihin, jotka ovat oireettomia kortikosteroidihoidon puuttuessa, voivat ilmoittautua. Aivometastaasien on oltava stabiileja kuvantamisella (esim. aivojen MRI tai CT (
5. Aiempi sydänsairaus, mukaan lukien sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa, epästabiili angina pectoris, New York Heart Associationin luokan III/IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai hallitsematon verenpainetauti, suuret sydämen poikkeavuudet, taipumus aneurysmien kehittymiseen, mukaan lukien suvussa esiintynyt aneurysma, Marfanin oireyhtymä, kaksikuumeinen aorttaläppä tai todisteet sydämen suurten verisuonten vaurioista.
6. Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa suun kautta otetun galunisertibin imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio);
7. raskaana oleva tai imettävä nainen;
8. Epäluotettavat ehkäisymenetelmät. Sekä tähän tutkimukseen osallistuvien miesten että naisten on suostuttava käyttämään luotettavaa ehkäisymenetelmää koko tutkimuksen ajan (sopivia ehkäisymenetelmiä ovat: kondomi, sterilointi, muut esteelliset ehkäisymenetelmät mieluiten yhdessä kondomien kanssa);
9. Säde- tai kemoterapia viimeisen 2 viikon aikana ennen ensimmäisen tutkimushoidon annoksen saamista. Palliatiivinen säteily (1x 8Gy) on sallittu;
10. Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus kahden viime viikon aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät olisi täysin toipuneet edellisestä leikkauksesta;
11. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemisiä antibiootteja tai hallitsematon tartuntatauti;
12. Potilaat, joilla on tiedossa B- tai C-hepatiitti tai joilla tiedetään olevan ihmisen immuunikatovirus HIV-1- tai HIV-2-tyypin potilaat;
13. Muu vakava, akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai joka voi häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tutkijan arvion mukaan saattaisi potilaan sopimaton tutkimukseen;
14. Tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeestä tai apuaineesta.