GSK3858279:n turvallisuutta, siedettävyyttä, farmakokinetiikkaa (PK) ja kohdennetusta (TE) koskeva tutkimus terveillä osallistujilla ja toistuvien annosten tehokkuuden arviointi potilailla, joilla on nivelrikko (OA)

Sisällyttämiskriteerit:

Osa A:

• Osallistujat, jotka ovat tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä 18–65-vuotiaita.
• Vapaaehtoiset, jotka ovat selvästi terveitä lääketieteellisen arvioinnin mukaan, mukaan lukien sairaushistoria, lääkärintarkastus, laboratoriotutkimukset ja sydämen seuranta.
• Ruumiinpaino 50–100 kilogrammaa (kg) ja painoindeksi (BMI) 18–32 kilogrammaa neliömetriä kohden (kg/m^2) (mukaan lukien).
• Miesosallistujat ovat oikeutettuja osallistumaan, jos he suostuvat seuraaviin vähintään 28 viikon ajan tutkimusinterventioannoksen jälkeen: pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta PLUS joko pidättäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä ensisijaisena ja tavanomaisena elämäntapanaan (pitkäaikaisesti ja jatkuvasti). ) ja suostut pysymään pidättyväisenä TAI täytyy suostua käyttämään ehkäisyä/estettä alla kuvatulla tavalla: suostua käyttämään mieskondomia, ja häntä tulee myös kertoa naispuoliselle kumppanille erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käytöstä, koska kondomi voi rikkoutua tai vuotaa, kun olet sukupuoliyhteydessä hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa, joka ei ole tällä hetkellä raskaana.
• Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hänellä ei ole lisääntymiskykyä.
• Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen.

Osa B:

• Ikä 40-75 vuotta mukaan lukien tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä.
• Indeksipolven OA määriteltynä oireena >=6 kuukauden ajan, ja kliininen OA-diagnoosi American College of Rheumatologyn (ACR) kliinisen diagnoosin kriteerien mukaisesti.
• Päivittäisen kipupisteen keskiarvo >=4 ja <=9 11 pisteen NRS:llä (0–10) etupolvessa 7 päivää ennen annostelua (päivä 7–1). Osallistujan tulee tallentaa tiedot vähintään 5 kertaa 7:stä kelvollisen perusarvon saamiseksi.
• Kellgren ja Lawrence (KL) pisteet >=2 seulonnan aikana saadussa röntgenkuvassa. Lisäksi osallistujille, joilla on kahdenvälinen polven oA, indeksipolvi määritetään lähtötasolla, koska osallistuja ilmoitti kipeimmästä polvesta neljän viikon aikana ennen lähtötasoa.
• Suun kautta otettavien ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID) riittämätön kivunlievitys tai kyvyttömyys sietää niitä tai vasta-aiheet niille.
• Osallistujan tulee olla halukas ja kyettävä ymmärtämään ja osallistumaan kaikkiin suunniteltuihin arviointeihin ja suorittamaan kaikki vaaditut testit ja toimenpiteet, mukaan lukien potilaspäiväkirjojen käyttö. Tämän arvioi tutkija seulontajakson aikana.
• BMI välillä 19-34,9 kg/m^2 (mukaan lukien)
• Miesosallistujat ovat oikeutettuja osallistumaan, jos he suostuvat seuraavaan vähintään 28 viikon ajan tutkimusinterventioannoksen jälkeen: pidättäytyä luovuttamasta siittiöitä PLUS joko: pidättäytyä hetero- tai homoseksuaalisesta yhdynnästä ensisijaisena ja tavanomaisena elämäntapansa (pitkän aikavälin pidättyväisyys ja jatkuva peruste) ja suostuvat pysymään raittiudessa tai heidän on suostuttava käyttämään ehkäisyä/estettä yksityiskohtaisen mukaisesti: Suostu käyttämään mieskondomia ja sinua tulisi myös kertoa naispuoliselle kumppanille erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän käytöstä, koska kondomi voi rikkoutua tai vuotaa, kun olet sukupuoliyhteydessä hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa, joka ei ole tällä hetkellä raskaana.
• Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hänellä ei ole lisääntymiskykyä.
• Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen.

Poissulkemiskriteerit:

Osa A:

• Aiemmat tai esiintyvät sydän- ja verisuoni-, hengitys-, maksa-, munuaisten, maha-suolikanavan, endokriiniset, hematologiset tai neurologiset häiriöt, jotka voivat merkittävästi muuttaa lääkkeiden imeytymistä, aineenvaihduntaa tai eliminaatiota; muodostaa riskin tutkimusinterventiota tehtäessä; tai häiritä tietojen tulkintaa.
• Henkilökohtainen tai suvussa esiintynyt kardiomyopatia.
• Tutkijan määrittämä epänormaali verenpaine seulonnassa.
• Aiempi oireinen herpes zoster.
• Todisteet aktiivisesta tai piilevasta tuberkuloosista (TB), joka on dokumentoitu sairaushistorialla, tutkimuksella ja tuberkuloositestillä positiivisella (ei määrittelemättömällä) QuantiFERON-testillä.
• Merkittäviä allergioita humanisoiduille monoklonaalisille vasta-aineille päätutkijan ja GlaxoSmithKline (GSK) lääketieteellisen monitorin arvioiden mukaan.
• Aiemmat tai todisteet kliinisesti merkittävistä useista tai vakavista lääkeaineallergioista, paikallisten kortikosteroidien intoleranssista tai vakavista hoidon jälkeisistä yliherkkyysreaktioista (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, erythema multiforme major, lineaarinen immunoglobuliini A (IgA) -dermatoosi, toksinen epidermaalinen nekrolyysi ja hilseily dermatiitti).
• Lymfooma, leukemia tai mikä tahansa pahanlaatuinen kasvain, paitsi ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyövät, jotka on leikattu ilman merkkejä etäpesäkkeistä 3 vuoteen.
• Alaniinitransaminaasi (ALT) > 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN).
• Bilirubiini > 1,5 kertaa ULN (eristetty bilirubiini > 1,5 kertaa ULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini on fraktioitu ja suora bilirubiini < 35 prosenttia).
• Nykyinen tai krooninen maksasairaus tai tiedossa olevat maksan tai sapen poikkeavuudet (lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymää tai oireettomia sappikiviä)
• Korjattu QT (QTc) > 450 millisekuntia (ms).
• Stevens Johnsonin oireyhtymän historia.
• Tunnettu immuunipuutos.
• Osallistujat, joilla on krooninen infektio (esimerkiksi annettu [esim.] osteomyeliitti), jotka ovat saaneet hoitoa kolmen kuukauden aikana ennen annostelua, tai henkilöt, joilla on aktiivinen infektio.
• Aiempi tai nykyinen verenvuotodiateesi.
• Aikaisempi hypertrofinen tai keloidiarpeutuminen.
• Käsikauppa- tai reseptilääkkeiden, mukaan lukien kasviperäisten lääkkeiden, käyttö 7 päivän aikana ennen annostelua viimeiseen seurantakäyntiin asti.
• Elävät rokotteet tai aiot saada tällaisia ​​rokotteita kuukauden sisällä seulonnasta viimeiseen seurantakäyntiin asti.
• Hoito biologisilla aineilla (kuten monoklonaalisilla vasta-aineilla, mukaan lukien markkinoidut lääkkeet) 3 kuukauden tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen annostelua.
• Hoito verihiutaleita tai antikoagulantteilla 7 päivän kuluessa annostelusta.
• Suuri leikkaus (tutkijan arvion mukaan) 3 kuukauden sisällä ennen annostelua.
• Tutkimukseen osallistuminen johtaisi yli 500 millilitran (ml) veren tai verituotteiden menetykseen 3 kuukauden sisällä.
• Altistuminen yli neljälle uudelle kemialliselle kokonaisuudelle 12 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annostelupäivää.
• Tämänhetkinen ilmoittautuminen tai aiempi osallistuminen mihin tahansa muuhun kliiniseen tutkimukseen, joka sisältää tutkimustutkimuksen interventiota tai minkä tahansa muuntyyppistä lääketieteellistä tutkimusta viimeisten 30 päivän aikana, 5 puoliintumisaikaa tai kaksinkertaisen biologisen tuotteen kestoaikaa ennen tämänhetkisen tutkimuksen annostelupäivää.
• Hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) läsnäolo seulonnassa.
• Hepatiitti B -ydinvasta-aineen (HBcAb) läsnäolo seulonnassa.
• Positiivinen C-hepatiittivasta-ainetesti seulonnassa.
• Positiivinen hepatiitti C ribonukleiinihappo (RNA) -testitulos seulonnassa tai 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
• Epänormaali kliinisesti merkittävä kaikukuvaus seulonnassa, tutkijan arvioiden mukaan.
• Sydämen troponiinitasot poikkeavat normaalista seulonnassa.
• Positiivinen tutkimusta edeltävä huume-/alkoholinäyttö.
• Positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-ainetesti.
• Säännöllinen alkoholinkäyttö 6 kuukauden aikana ennen tutkimusta määritellään seuraavasti: keskimääräinen viikoittainen saanti >21 yksikköä miehillä ja >14 yksikköä naisilla. Yksi yksikkö vastaa 8 grammaa (g) alkoholia: puolituppia (noin 240 ml) olutta, 1 lasillista (125 ml) viiniä tai 1 (25 ml) mittaa väkevää alkoholia.
• Tupakointiainetasot, jotka osoittavat tupakoinnin tai tupakkaa tai nikotiinia sisältävien tuotteiden säännöllisen käytön 6 kuukauden aikana ennen seulontaa.
• Tunnettujen huumeiden säännöllinen käyttö.
• Herkkyys jollekin tutkimusinterventiolle tai sen aineosalle tai lääkeaine- tai muu allergia, joka tutkijan tai lääkärin näkemyksen mukaan on vasta-aiheinen tutkimukseen osallistumiselle.

Osa B:

• Diagnoosi yhdestä tai useammasta seuraavista, lääketieteellisten asiakirjojen mukaan: Merkittävä kipu missä tahansa muussa nivelessä kuin etupolvessa tai mikä tahansa lähetetty kipu, joka vaikuttaa kykyyn arvioida etupolven kipua tutkijan harkinnan mukaan (kipu muissa paikoissa tulee olla vähemmän kuin kipu kohdepolvessa).
• Nykyinen tulehduksellinen niveltulehdus, kuten nivelreuma, niveliin vaikuttava autoimmuunisairaus, seronegatiivinen spondyloartriitti, kihti tai pseudogout missä tahansa nivelessä (määritelty akuuteiksi jaksoittaiseksi turvonneen, kipeän nivelen kohtauksiksi osallistujalla, jolla on röntgenkondrokalsinoosi tai kalsiumpyrofosfaattidihydraatti) .
• Historiallinen kihti tai pseudogout missä tahansa suuressa nivelessä.
• Aiemmat tai todisteet tarttuvasta niveltulehduksesta, Pagetin taudista, okronoosista, Wilsonin taudista, primaarisesta osteokondromatoosista, osteonekroosista ja muista merkittävän nivelsairauden nivelrikon syistä tutkijan määrittelemällä tavalla.
• Fibromyalgian historia.
• Nykyiset immuunipuutossairaudet.
• Nykyinen osteoporoosi, johon liittyy oireenmukaisia ​​nikama- tai lonkkamurtumia.
• Nykyiset alueelliset kipuoireyhtymät, jotka johtuvat lannerangan tai kohdunkaulan kompressioista ja radikulopatiasta.
• Tutkijan mielestä merkittävä lääketieteellinen sairaus häiritsisi tutkimusmenettelyjä ja/tai arviointeja.
• Oireinen herpes zoster 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
• Todisteet aktiivisesta tai piilevästä tuberkuloosista, joka on dokumentoitu sairaushistorialla, tutkimuksella ja tuberkuloositesteillä: joko positiivinen tuberkuliini-ihotesti (TST; määritellään ihon kovettumaksi >5 millimetriä (mm) 48–72 tunnin kohdalla, riippumatta Bacillus Calmette-Guerinista () BCG) tai muu rokotushistoria) tai positiivinen (ei määrittelemätön) QuantiFERON-testi.
• Aiemmat merkittävät allergiat humanisoiduille monoklonaalisille vasta-aineille.
• Aiempi tai näyttö kliinisesti merkittävistä useista tai vakavista lääkeaineallergioista, paikallisten kortikosteroidien intoleranssista tai vakavista hoidon jälkeisistä yliherkkyysreaktioista (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, erythema multiforme major, lineaarinen IgA-dermatoosi, toksinen epidermaalinen nekrolyysi ja eksfoliatiivinen ihottuma).
• Pahanlaatuinen kasvain viimeisten 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpiä, jotka on leikattu ilman merkkejä etäpesäkkeistä 3 vuoteen.
• Rintasyöpä viimeisen 10 vuoden aikana.
• ALT > 1,5 kertaa ULN.
• Bilirubiini > 1,5 kertaa ULN (eristetty bilirubiini > 1,5 kertaa ULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini on fraktioitu ja suora bilirubiini < 35 prosenttia)
• Nykyinen tai krooninen maksasairaus tai tiedossa olevat maksan tai sapen poikkeavuudet (lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymää tai oireettomia sappikiviä).
• QTc > 450 ms tai QTc > 480 ms osallistujilla, joilla on nipun haarakatkos.
• Primaarinen kardiomyopatia ja mikä tahansa merkittävä sydän- tai verisuonitapahtuma viimeisten 6 kuukauden aikana, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivoverisuonitapahtuma, ääreisvaltimo- tai laskimotromboosi.
• Nykyinen tai aiempi munuaissairaus tai arvioitu kreatiniinipuhdistuma <60 ml/min/1,73/ m^2 tai seerumin kreatiniini > 1,5 kertaa ULN tai virtsan albumiini:kreatiini-suhde > 300 mg/g seulonnassa.
• Suunniteltu kirurginen toimenpide tutkimuksen aikana.
• Aiempi tai nykyinen verenvuotodiateesi, runsas verenvuoto tai hyytymishäiriöt.
• Stevens Johnsonin oireyhtymän historia.
• Osallistujat, joilla on aktiivinen, toistuva tai krooninen infektio (esim. osteomyeliitti), jotka ovat saaneet hoitoa kolmen kuukauden aikana ennen annostelua, tai henkilöt, joilla on aktiivinen infektio.
• Polven, lonkan tai olkapään merkittävä trauma tai leikkaus viimeisten 6 kuukauden aikana.
• Radiografiset todisteet subkondraalisista murtumista tai radiografisista poikkeavuuksista, jotka eivät ole yhdenmukaisia ​​etupolven nivelrikon kanssa seulonnassa.
• Elävät rokotteet kuukauden sisällä ennen seulontaa tai aikoo saada tällaisia ​​rokotteita tutkimuksen aikana.
• Hoito biologisilla aineilla (kuten monoklonaalisilla vasta-aineilla, mukaan lukien markkinoidut lääkkeet) 3 kuukauden tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen annostelua.
• Nivelensisäinen hoito 3 kuukauden sisällä ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista.
• Immunosuppressantit, mukaan lukien kortikosteroidit (parenteraalisesti 3 kuukauden sisällä seulonnasta; suun kautta 1 kuukauden kuluessa seulonnasta).
• Ei pysty tai halua lopettaa kaikkia kipulääkkeitä, mukaan lukien paikalliset kipulääkkeet tai lisähoito.
• Suuri leikkaus (tutkijan arvion mukaan) 3 kuukauden sisällä ennen annostelua.
• Tutkimukseen osallistuminen johtaisi yli 500 ml:n veren tai verituotteiden menetykseen 56 päivässä.
• Altistuminen yli neljälle uudelle kemialliselle kokonaisuudelle 12 kuukauden sisällä ennen annostelupäivää.
• Tämänhetkinen ilmoittautuminen tai aiempi osallistuminen kliiniseen tutkimukseen, joka koskee tutkittavaa lääkehoitoa viimeisen kolmen kuukauden tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) aikana suostumuksen allekirjoittamisesta.
• Positiivinen HIV-vasta-ainetesti.
• HBsAg:n läsnäolo seulonnassa.
• Positiivinen C-hepatiittivasta-ainetestitulos.
• Positiivinen hepatiitti C RNA -testitulos seulonnassa tai 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
• Positiivinen koronavirus (Coronavirus Disease -kanta 19 [COVID-19]: Vaikea akuutti hengitysteiden oireyhtymä - Coronavirus-kanta 2 [SARS-CoV-2] polymeraasiketjureaktio [PCR] -testi yhdistetystä kurkun ja nenänielun vanupuikoista).
• Kliinisesti merkittävä poikkeava EKG seulonnassa tutkijan arvioiden mukaan.
• Sydämen troponiinin tai N-terminaalisen pro B-tyypin natriureettisen peptidin (NT-proBNP) tasot ovat normaalin alueen ulkopuolella seulonnassa.
• Positiivinen ennen tutkimusta huume-/alkoholiseulonta seulonnassa.
• Säännöllinen alkoholinkäyttö 6 kuukauden sisällä ennen tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamista: keskimääräinen viikoittainen saanti >14 yksikköä miehillä ja >14 yksikköä naisilla. Yksi yksikkö vastaa 8 grammaa alkoholia: puolituppia (noin 240 ml) olutta, 1 lasillinen (125 ml) viiniä tai 1 (25 ml) annos väkevää alkoholia.
• Tunnettujen huumeiden säännöllinen käyttö
• Herkkyys jollekin tutkimusinterventiolle tai sen aineosalle tai lääkeaine- tai muu allergia, joka tutkijan tai lääkärin näkemyksen mukaan on vasta-aiheinen tutkimukseen osallistumiselle.