Nebulisoitu kolistiini gramnegatiivisten VAP:ien ehkäisyyn. (VAPICO)

JOHDANTO Tehohoidon osastolla (ICU) esiintyvä keuhkokuume on yleisin infektio ja se liittyy useimmiten koneelliseen ventilaatioon. VAP (Ventilator - Associated Pneumonia) määritellään sairaalan keuhkokuumeeksi potilaalla, joka on mekaanisella ventilaatiotuella (endotrakeaalisella putkella tai trakeostomialla) yli 48 tuntia. Tällaisten komplikaatioiden riski kasvaa suhteessa sairaalahoidon kestoon. Oireita ovat keuhkoinfiltraatin ilmaantuminen, kuume, leukosytoosi ja märkivä trakeobronkiaalinen erite, vaikka tämä oire ei aina ole läsnä. VAP:n aiheuttavat yleensä sairaalalajit ja erityisesti gramnegatiiviset bakteerit, kuten Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae.

VAP on usein monimutkaista, koska bakteerit pääsevät verenkiertoon, mikä johtaa bakteremiaan ja sepsikseen. Tässä suhteessa tähän häiriöön liittyy huomattava sairastuvuus ja tuhoisat sairaalahoitokustannukset. On huomattava, että yhden VAP-jakson hinnaksi on arvioitu 57 000 dollaria tapahtumaa kohden.

Inhaloitavat antibiootit saavuttavat korkeita (sekä huippu- että alimmia) pitoisuuksia hengityselinten eritteissä. Endobronkiaalisia antibiootteja on annettu alun perin kystistä fibroosia sairastaville potilaille Pseudomonas aeruginosa -keuhkokuumeen ehkäisyyn. Äskettäin joissakin tutkimuksissa on raportoitu endobronkiaalisten antibioottien käytöstä ei-kystistä fibroosia sairastavilla potilailla VAP-hoidossa. VAP:n ehkäisystä on olemassa vain muutamia, suhteellisen pieniä, yhden keskuksen tutkimuksia; näissä tutkimuksissa Colistinia annettiin tiputtamalla tai sumuttamalla, ja se vähensi gramnegatiivisen keuhkokuumeen ilmaantuvuutta.

TAVOITE Tutkia prospektiivisesti sumutetun kolistiinin vaikutusta ventilaattoriin liittyvän keuhkokuumeen esiintyvyyteen, joka johtuu gramnegatiivisista bakteereista teho-osastolla.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Kahden ryhmän rinnakkaissokkoutettu satunnaistettu kontrolloitu kliininen tutkimus. Kokeilulääkitys aloitetaan 12 tunnin kuluessa satunnaistamisesta. Hoitoryhmä saa sumutettua kolistiinia (500 000 kansainvälistä yksikköä kolistimetaattinatriumia, kolme kertaa päivässä) 10 päivän ajan.

Kontrolliryhmä saa normaalia 0,9 % suolaliuosta 10 päivän ajan. ENSISIJAISET TULOKSET Gram-negatiivisten bakteerien aiheuttaman VAP:n ilmaantuvuus 28. päivänä satunnaistamisen jälkeen TOIMENPITEET Koeryhmä: sumutettu kolistiini (kolistimetaattinatrium, 500000 kansainvälistä yksikköä, kolme kertaa päivässä) 10 päivän ajan Kontrolliryhmä: sumutettu normaali suolaliuos 0,9 %, kolme kertaa päivässä 10 päivän ajan AIKAJALA Kaikkien potilaiden, joille tehdään invasiivinen mekaaninen ventilaatio, kelpoisuus arvioidaan 48 tunnin invasiivisen mekaanisen ventilaation jälkeen. Potilaat otetaan mukaan ja satunnaistetaan, ja niistä otetaan henkitorven aspiraatti, veriviljely ja peräsuolen vanupuikko.

Potilaat saavat ensimmäisen hoitonsa 12 tunnin sisällä satunnaistamisen jälkeen.

Potilaat arvioidaan päivittäin ekstubaatioon asti tai päivään 28 saakka - sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin - hengityslaitteeseen liittyvän keuhkokuumeen (VAP) epäilyn varalta hyväksyttyjen kriteerien mukaisesti (katso "Määritelmät"), kliinisen keuhkoinfektion pistemäärän laskemista, systeemistä antibiootin antamista, akuuttia munuaisvauriota, hengityslaitetta liittyviä tapahtumia. Mekaanisesta ventilaatiosta vieroitus tapahtuu hoitavan lääkärin päätöksellä (vieroitusta koskeva informatiivinen koulutus järjestetään kaikissa keskuksissa kokeen alussa).

SATUNNISTAMINEN JA SOKOITUS Satunnaistaminen (satunnaislukutaulukoiden perusteella) keskitetään ja ositetaan keski- ja systeemisen antibioottiannoksen mukaan satunnaistamisen päivänä.

Tutkimuslääkkeen ja lumelääkkeen valmistaa sokeutunut henkilökunta, joka ei osallistu potilaiden hoitoon. Sokkoutusta ylläpidetään koko tutkimuksen ajan, paitsi jos kyseessä on harkittu päätös sokkoutumisen poistamisesta.

OTEKOKO Hypoteesi perustuu aikaisemman tätä aihetta koskevan tutkimuksen tietoihin (Karvouniaris et al 2016); gramnegatiivisten bakteerien aiheuttaman VAP:n ilmaantuvuus oli 25 % kontrolliryhmässä (normaali suolaliuosryhmä). 12,5 %:iin vähentämiseksi tarvitaan 152 potilaan näyte kussakin tutkimuksen haarassa, kaksisuuntaisen tyypin I virheen todennäköisyydellä 0,05 ja teholla 80 %. Tämä hypoteesi edustaa tärkeää suhteellisen riskin pienenemistä, joka on kliinisesti merkityksellistä, jos tutkimus on positiivinen. Tutkimuksen populaatio on vähintään 304 potilasta (152 kussakin ryhmässä), kuten se on laskettu seuraavalla analyysillä: Kaikki tilastolliset analyysit suorittaa tai valvoo E Zintzaras, biometrian professori, biomatematiikan laitos, yliopisto Thessaly School of Medicine, Larissa, Kreikka.

TOTEUTETTAVUUS Hanketta ovat tukeneet kaksi tutkimuskeskusta (Larissan yliopistollinen sairaala ja Evaggelismosin yliopistollinen sairaala Ateenassa), joilla on merkittävää asiantuntemusta satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa VAP-ehkäisyn, koneellisen ventilaation ja sepsiksen alalla.

Kahden keskuksen yhteistyö johti seuraaviin julkaistuihin kokeisiin:

Vasopressiini, steroidit ja epinefriini sekä neurologisesti suotuisa eloonjääminen sairaalan sydänpysähdyksen jälkeen: satunnaistettu kliininen tutkimus. Mentzelopoulos SD, Malachias S, Chamos C, Konstantopoulos D, Ntaidou T, Papastylianou A, Kolliantzaki I, Theodoridi M, Ischaki H, Makris D, Zakynthinos E, Zintzaras E, Sourlas S, Aloizos S, Zakynthinos SG. JAMA. 2013 Jaksottainen rekrytointi korkeataajuisella värähtelyllä/henkitorven kaasun sisäänpuhalluksella akuutissa hengitysvaikeusoireyhtymässä. Mentzelopoulos SD, Malachias S, Zintzaras E, Kokkoris S, Zakynthinos E, Makris D, Magira E, Markaki V, Rouskynthinos S.G. J. 2012 maaliskuu;39(3):635-47.

Yhdellä keskuksista on kokemusta VAP-ehkäisytutkimuksista:

Nebulisoitu kolistiini ventilaattoriin liittyvän keuhkokuumeen ehkäisyyn. Karvouniaris M, Makris D, Zygoulis P, Triantaris A, Xitsas S, Mantzarlis K, Petinaki E, Zakynthinos E.Eur Respir J. 2015 Dec;46(6):1732-9.

Pravastatiinin vaikutus ventilaattoriin liittyvän keuhkokuumeen esiintyvyyteen ja tehohoitoyksiköiden kuolleisuuteen: avoin, satunnaistettu tutkimus. Makris D, Manoulakas E, Komnos A, Papakrivou E, Tzovaras N, Hovas A, Zintzaras E, Zakynthinos E.

Crit Care Med. 2011 marraskuu;39(11):2440-6. TUTKIMUKSEN ODOTETTU KESTO

• Ilmoittautuminen: 24 kuukautta
• Tutkimuksen kesto osallistujalle: 28 päivää
• Tutkimuksen kokonaiskesto: 30 kuukautta