Colistina Nebulizada para Prevenção de VAP Gram Negativa. (VAPICO)

INTRODUÇÃO A pneumonia na unidade de terapia intensiva (UTI) constitui a infecção mais frequente e está mais frequentemente associada à aplicação da ventilação mecânica. A PAV (Ventilação - Pneumonia Associada) é definida como a pneumonia nosocomial em paciente em suporte ventilatório mecânico (por tubo endotraqueal ou traqueostomia) por mais de 48 horas. O risco dessa complicação aumenta proporcionalmente com o tempo de internação. Os sintomas incluem o aparecimento de infiltrado pulmonar, febre, leucocitose e secreção traqueobrônquica purulenta embora esta sintomatologia nem sempre esteja presente. A PAV é geralmente causada por espécies nosocomiais e especialmente por bactérias gram negativas como Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae.

A PAV é frequentemente complicada com a entrada de bactérias na circulação sanguínea, resultando em bacteremia e sepse. A esse respeito, esse distúrbio está associado a morbidade substancial e custos devastadores de hospitalização. Notavelmente, o custo de um episódio de PAV é estimado em 57.000 $ por ocorrência.

Os antibióticos inalados atingem concentrações elevadas (tanto no pico como no vale) nas secreções respiratórias. Antibióticos endobrônquicos foram administrados inicialmente em pacientes com fibrose cística para a prevenção de pneumonia por Pseudomonas aeruginosa. Mais recentemente, alguns estudos relataram o uso de antibióticos endobrônquicos em pacientes sem fibrose cística para tratamento de PAV. Existem poucos estudos, relativamente pequenos, de um único centro sobre a prevenção da PAV; nesses estudos, a colistina foi administrada por instilação ou nebulização e diminuiu a incidência de pneumonia Gram-negativa.

OBJETIVO Estudar prospectivamente o efeito da colistina nebulizada na incidência de Pneumonia Associada à Ventilação por bactérias gram negativas na UTI.

DESENHO DO ESTUDO Ensaio clínico randomizado controlado paralelo de dois grupos cegos. A medicação experimental será iniciada dentro de 12 horas após a randomização. O grupo de tratamento receberá colistina nebulizada (500.000 unidades internacionais de colistimetato de sódio, três vezes ao dia) por 10 dias.

O grupo controle receberá soro fisiológico 0,9% por 10 dias. RESULTADO PRIMÁRIO A incidência de PAV devido a bactérias gram-negativas no 28º dia após a randomização INTERVENÇÕES Grupo experimental: nebulização de colistina (colistimetato de sódio, 500.000 unidades internacionais, três vezes ao dia) por 10 dias Grupo controle: nebulização de solução salina normal 0,9%, três vezes ao dia por 10 dias LINHA DO TEMPO Todos os pacientes submetidos à ventilação mecânica invasiva serão avaliados quanto à elegibilidade após 48h de ventilação mecânica invasiva. Os pacientes serão incluídos e randomizados e um aspirado traqueal, hemocultura e swab retal serão amostrados.

Os pacientes receberão sua primeira entrega de tratamento dentro de 12h após a randomização.

Os pacientes serão avaliados diariamente até a extubação ou dia 28 - o que ocorrer primeiro - para suspeita de pneumonia associada ao ventilador (PAV) de acordo com os critérios aceitos (consulte 'Definições'), cálculo do escore de infecção pulmonar clínica, administração de antibióticos sistêmicos, lesão renal aguda, ventilador eventos associados. O desmame da ventilação mecânica ocorrerá com base na decisão do médico assistente (uma sessão de treinamento informativo sobre 'desmame' ocorrerá em todos os centros no início do estudo).

RANDOMIZAÇÃO E CEGAMENTO A randomização (baseada em tabelas de números aleatórios) será centralizada e estratificada no centro e administração de antibióticos sistêmicos no dia da randomização.

O medicamento do estudo e o placebo serão preparados por funcionários cegos não envolvidos no atendimento dos pacientes incluídos. O cegamento será mantido durante todo o estudo, exceto no caso de uma decisão deliberada de não cegar.

TAMANHO DA AMOSTRA A hipótese é baseada em dados de um estudo anterior sobre este tópico (Karvouniaris et al 2016); a incidência de PAV por bactérias gram negativas foi de 25% no grupo controle (grupo salina normal). Para uma redução para 12,5%, é necessária uma amostra de 152 pacientes em cada braço do estudo, com uma probabilidade de erro Tipo I bicaudal de 0,05 e um poder de 80%. Esta hipótese representa uma importante redução do risco relativo que é clinicamente significativa no caso de um ensaio positivo. A população do estudo será de pelo menos 304 pacientes (152 em cada grupo), conforme calculado pela seguinte análise: Todas as análises estatísticas serão realizadas ou supervisionadas por E Zintzaras, Professor de Biometria Chefe, Departamento de Biomatemática, Universidade da Thessaly School of Medicine, Larissa, Grécia.

VIABILIDADE O projeto foi endossado por dois centros de pesquisa (Hospital Universitário de Larissa e Hospital Universitário Evaggelismos de Atenas) com experiência significativa em ensaios clínicos randomizados na área de prevenção de PAV, ventilação mecânica e sepse.

A cooperação dos dois centros resultou nos seguintes ensaios publicados:

Vasopressina, esteróides e epinefrina e sobrevida neurologicamente favorável após parada cardíaca intra-hospitalar: um ensaio clínico randomizado. Mentzelopoulos SD, Malachias S, Chamos C, Konstantopoulos D, Ntaidou T, Papastylianou A, Kolliantzaki I, Theodoridi M, Ischaki H, Makris D, Zakynthinos E, Zintzaras E, Sourlas S, Aloizos S, Zakynthinos SG. JAMA. 2013 Recrutamento intermitente com oscilação de alta frequência/insuflação de gás traqueal na síndrome do desconforto respiratório agudo.Mentzelopoulos SD, Malachias S, Zintzaras E, Kokkoris S, Zakynthinos E, Makris D, Magira E, Markaki V, Roussos C, Zakynthinos SG.Eur Respir J. 2012 mar;39(3):635-47.

Um dos centros tem experiência em estudos sobre prevenção de PAV:

Colistina nebulizada para prevenção de pneumonia associada ao ventilador.Karvouniaris M, Makris D, Zygoulis P, Triantaris A, Xitsas S, Mantzarlis K, Petinaki E, Zakynthinos E.Eur Respir J. 2015 dez;46(6):1732-9.

Efeito da pravastatina na frequência de pneumonia associada ao ventilador e na mortalidade na unidade de terapia intensiva: estudo randomizado aberto. Makris D, Manoulakas E, Komnos A, Papakrivou E, Tzovaras N, Hovas A, Zintzaras E, Zakynthinos E

Crit Care Med. 2011 nov;39(11):2440-6. DURAÇÃO ESPERADA DO ESTUDO

• Matrícula: 24 meses
• Duração do estudo para um participante: 28 dias
• Duração total do estudo: 30 meses