Osimertinibi bevasitsumabin kanssa leptomeningeaaliseen metastaasiin EGFR-mutaation ei-pienisoluisesta keuhkosyövästä (OWBLM)

Leptomeningeaalinen etäpesäke (LM) on edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) kohtalokas komplikaatio, joka liittyy huonoon ennusteeseen ja suorituskyvyn nopeaan heikkenemiseen. LM:n ilmaantuvuus kasvaa ja on 3,8 % molekyylisesti valitsemattomilla NSCLC-potilailla, yleisempi adenokarsinooman alatyypeillä ja jopa 9 % epidermaalisen kasvutekijäreseptorin mutaatiolla (EGFRm) sairastavilla keuhkosyöpäpotilailla. Kolmannella potilaista on samanaikainen aivometastaasi. Tämä lisääntynyt ilmaantuvuus saattaa osaltaan edistää EGFRm:n edenneen NSCLC:n potilaiden lisääntynyttä eloonjäämistä sen jälkeen, kun EGFR-tyrosiinikinaasi-inhibitit (TKI:t) otettiin käyttöön. Tällä hetkellä LM:n tavanomaista hoito-ohjelmaa ei ole laadittu sen harvinaisuuden ja heterogeenisyyden vuoksi[11]. ], eikä ole olemassa hyväksyttyjä hoitoja, jotka kohdistaisivat erityisesti LM:ään potilailla, joilla on EGFRm NSCLC. TKI-hoito on NSCLC:n EGFRm-potilaiden ensilinjan hoito. Leptomeningeaalinen tila on tuumorisolujen ja terapeuttisten aineiden turvapaikka aktiivisen veri-aivoesteen (BBB) ​​läsnäolon vuoksi, joten CSF-pitoisuus on tärkeä tekijä, joka vaikuttaa LM:n hoitoon TKI:illä. Vakioannosten ensimmäisen ja toisen sukupolven EGFR-TKI-lääkkeiden systeeminen tehokkuus on hyvä, mutta keskushermoston tunkeutuminen ei ole optimaalista, mistä on osoituksena prekliiniset tutkimukset aivojakaumasta ja kliiniset raportit CSF-penetraatiosta[15, 16]. Osimertinibi on kolmannen sukupolven EGFR-TKI, irreversiibeli, oraalinen EGFR-TKI, joka estää tehokkaasti ja selektiivisesti sekä EGFR-TKI-herkistäviä että EGFR T790M -resistenssimutaatioita, mikä on osoittanut tehokkuutta NSCLC:n keskushermoston etäpesäkkeissä[17-22]. Prekliiniset, I/II kliiniset tutkimukset ja AURA-ohjelma (AURA-laajennus, AURA2, AURA17 ja AURA3) ovat osoittaneet, että osimertinibillä on suurempi aivojen läpäisevyys kuin ensimmäisen ja toisen sukupolven aivoilla.

Bevasitsumabi on rekombinantti humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine verisuonten endoteelikasvutekijää (VEGF) vastaan. Eläintutkimukset ja ruumiinavausnäytteet osoittavat, että VEGF:llä on tärkeä rooli LM:ssä. VEGF:llä ja EGFR:llä on monia päällekkäisiä ja rinnakkaisia ​​myötävirtareittejä. Biologinen perustelu osoittaa, että EGFR- ja VEGR-signalointireittien estäminen voisi parantaa kasvaimia estävän lääkkeen tehokkuutta ja poistaa EGFR-estämisen vastustuskyvyn. Lisäksi prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet samanlaisia ​​​​tuloksia. Näiden perusteella lukuisat kliiniset tutkimukset ovat vahvistaneet, että VEGF-estäjät yhdessä EGFR-TKI:n kanssa pidentävät merkittävästi potilaiden eloonjäämistä.