Dapansutriilin turvallisuus ja teho keskivaikeiden COVID-19-oireiden hoidossa ja todisteet varhaisen sytokiinin vapautumisen oireyhtymästä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies- ja naishenkilöt ≥ 18-vuotiaat;
2. SARS-CoV-2-positiivinen, elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) tai Euroopan lääkeviraston (EMA) hyväksymän COVID-19-testin vahvistama ≤ 7 päivää ennen satunnaistamista;
3. Alle tai yhtä suuri kuin 7 päivää ensimmäisten oireiden alkamisesta satunnaistukseen;

4. Kohtalaiset COVID-19-potilaat, jotka ovat "kohtalaisen" määritelmän mukaisia ​​FDA:n helmikuun 2021 teollisuuden ohjeissa: COVID-19: Lääkkeiden ja biologisten tuotteiden kehittäminen hoitoon tai

   Ennaltaehkäisy (FDA, 2021), joka seulonnassa / lähtötilanteessa / 1. päivän vierailulla:

   1. olet tuntenut kuumetta viimeisen 24 tunnin aikana,
   2. SpO2 on > 93 % huoneilmasta merenpinnan tasolla istuessaan ja
   3. täyttää vähintään yksi seuraavista kriteereistä: i). Hengitystiheys: ≥ 20 hengitystä/minuutti, kun kohde istuu, ii). SpO2: ≤ 96 % huoneilmassa merenpinnan tasolla, kun kohde istuu, iii). Hengenahdistus: rasituksessa, ei vaadi happea, tai vi). Syke: ≥ 90 lyöntiä/min, kun tutkittava istuu;

5. Jos kaikki sisällytyksen 4c kriteerit täyttyvät, tutkittavalla on oltava vähintään yksi seuraavista korkean riskin tiloista, joiden taustalla tiedetään olevan lisääntynyt sytokiinituotannon taso; Muussa tapauksessa vähintään kahden näistä suuren riskin ehdoista on täytyttävä:

   1. 70 vuotta tai vanhempi,
   2. Liikalihavuus (BMI ≥ 30 kg/m2),
   3. Diabetes (tyyppi 1 tai 2),
   4. Hallitsematon verenpaine, joka määritellään diastoliseksi > 100 mm Hg ja/tai systoliseksi > 150 mm Hg ilman olemassa olevia verenpainelääkkeitä. Jos potilas saa seulonnan aikana verenpainetta alentavaa lääkitystä ja diastolinen tai systolinen verenpaine on kohonnut, tutkittava voidaan ottaa mukaan lääkärintarkastuksen jälkeen,
   5. Tunnettu hengitystiesairaus (mukaan lukien astma tai krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus [COPD]),
   6. Tunnettu sydämen vajaatoiminta (huomaa: potilaita, joilla on New York Heart Associationin luokan IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, ei voida ottaa mukaan poissulkemiskriteerin 4 mukaisesti) tai
   7. Tunnettu sepelvaltimotauti;
6. Plasman CRP-taso on kerättävä seulonnan/perustason/päivän 1 käynnin yhteydessä;
7. Hyväksyttävä yleinen lääketieteellinen tila, jotta voidaan turvallisesti ilmoittautua tutkimukseen ja suorittaa tutkimus (erityisesti sydän- ja verisuonitautien, munuaisten ja maksan sairaudet huomioon ottaen) tutkijan mielestä;
8. Kyky antaa kirjallinen, tietoinen suostumus ennen tutkimukseen liittyvien toimenpiteiden aloittamista ja kyky tutkijan mielestä ymmärtää ja noudattaa kaikkia tutkimuksen vaatimuksia, mukaan lukien kiellettyjen lääkkeiden käytöstä pidättäytyminen.
9. Tutkittavalla on oltava vähintään kohtalainen oireet, jotka perustuvat siihen, että hänellä on edellisen 24 tunnin aikana oireita, jotka olivat epämiellyttäviä ja häirinneet päivittäistä toimintaa tai vaativat muuta hoitoa kuin tutkimuslääkettä, ja hänellä on vähintään yksi seuraavista oireista: yskä; väsymys; myalgia; ripuli; oksentelu; pahoinvointi; päänsärky; kipeä kurkku; nenän tukkoisuus; rinorrea; maun menetys; hajun menetys; pyörtyminen; tai vilunväristykset, vilunväristykset ja/tai hikoilu.

Poissulkemiskriteerit:

1. Hedelmällisessä iässä olevat naiset tai miehet, joiden seksikumppani(t) on hedelmällisessä iässä oleva nainen, joka:

   1. oletko tai aiot tulla raskaaksi (mukaan lukien hedelmällisyyslääkkeiden käyttö) tutkimuksen aikana;
   2. Ovatko hoitotyötä (vain naishenkilöt);
   3. Älä käytä hyväksyttävää, erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ennen kuin kaikki seurantatoimenpiteet on suoritettu.
2. Todisteet olemassa olevasta tai äskettäin alkavasta elinten vajaatoiminnasta;
3. Todisteet keskivaikeasta samanaikaisesta hermoston, munuaisten, endokriinisen tai maha-suolikanavan sairaudesta, jotka eivät liity COVID-19:ään tutkijan määrittämänä;
4. Todisteet sydän- ja verisuonisairaudesta, johon liittyy merkittävä rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka IV), epästabiili angina pectoris, cor pulmonale tai oireinen sydänpussieffuusio, joka ei liity COVID-19:ään, kuten tutkija on määrittänyt;
5. Vaadittu vasoaktiivisten lääkkeiden tuki;
6. Aiempi sydäninfarkti 6 kuukauden aikana ennen seulonta/perustilanne/päivä 1 käyntiä;
7. Todisteet nykyisestä maksasairaudesta, joka ei liity COVID-19:ään, kuten tutkija on määrittänyt;

8. Aktiivisen tuberkuloosiinfektion historia tai näyttöä seulonnassa/perustilanteessa/päivä 1 käynnillä tai jokin tuberkuloosin riskitekijöistä, kuten, mutta ei rajoittuen tai yksinomaan:

   1. Anamneesissa jokin seuraavista: asuminen yhteisessä ympäristössä (esim. vankilassa tai vankilassa, kodittomien turvakoti tai krooninen hoitolaitos), päihteiden väärinkäyttö (esim. injektio tai ei-injektio), terveydenhuollon työntekijät, jotka ovat altistuneet suojaamattomasti henkilöille, jotka ovat suuressa riskissä sairastua tuberkuloosiin tai henkilöillä, joilla on tuberkuloosisairaus, ennen kuin potilaan tunnistaminen ja oikeat varotoimet ilmassa
   2. Läheinen kontakti (eli jakaa samassa ilmatilassa kotitaloudessa tai muussa suljetussa ympäristössä pitkään (päiviä tai viikkoja, ei minuutteja tai tunteja)) henkilön kanssa, jolla on aktiivinen keuhkotuberkuloositauti viimeisen 12 kuukauden aikana.
9. Aiempi tai tällä hetkellä aktiivinen primaarinen tai sekundaarinen immuunipuutos;
10. Aiempi tai nykyinen hapentarve (esim. nenäkanyyli, kaltevuus, koneellinen ventilaatio ja/tai lisähappi).

11. Kiellettyjen samanaikaisten lääkkeiden/hoitojen käyttö muiden samanaikaisten lääkkeiden/hoitojen määritellyn tai suunnitellun käytön sijaan

    Hoitojakso, mukaan lukien erityisesti:

    1. ibuprofeenin tai diklofenaakin käyttö
    2. kolkisiinin käyttö
    3. systeemisten steroidien käyttö 30 päivän kuluessa satunnaistamisesta
    4. januskinaasin (JAK) estäjien käyttö
    5. poikkeavien aineiden (esim. hydroksiklorokiini, remdesivir, deksametasoni) ja biologisten ja suun kautta otettavien sytokiinien vastaisten aineiden käyttö (esim. nykyinen hoito adalimumabilla, infliksimabilla, etanerseptillä, golimumabilla, sertolitsumabipegolilla, tosilitsumabilla, anakinnakirumabilla baritsitinibi, tofasitinibi tai upadasitinibi);

    Huomautus: Hoitojakson aikana potilas saattaa täyttää FDA:n erityisesti COVID-19:lle hyväksymän hoidon kriteerit (esim. remdesivir). Tässä tilanteessa tutkijan ja lääkärin valvojan tulee neuvotella ja tehdä potilaalle sopivin päätös. Jos mahdollista, potilaan olisi parempi suorittaa 14 päivän annostus ennen toisen hoidon lisäämistä. Jos tämä ei ole mahdollista, potilas jatkaisi 14 päivää dapansutriililla ja suorittaa kaikki tutkimukseen liittyvät käynnit.

12. Tunnettu munuaisten vajaatoiminta (esim. laskettu glomerulussuodatusnopeus [GFR] < 45 ml/min);
13. Todisteet pahanlaatuisesta sairaudesta tai viimeisten 5 vuoden aikana diagnosoiduista pahanlaatuisista kasvaimista (paitsi paikallinen ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai kohdunkaulan kohdun karsinooma in situ, joka on leikattu ja parannettu);
14. Aiempi infektio tai tunnettu aktiivinen infektio ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), hepatiitti B -viruksen (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) kanssa;
15. Kaikki muut samanaikaiset lääketieteelliset tai psykiatriset tilat, sairaudet tai aikaisemmat leikkaukset, jotka tutkijan mielestä heikentäisivät koehenkilöä osallistumasta turvallisesti tutkimukseen ja/tai suorittamasta protokollavaatimuksia;
16. Henkilöt, jotka ovat olleet kroonisessa hoitolaitoksessa viimeisten 30 päivän aikana;
17. vangitut henkilöt;
18. Osallistuminen mihin tahansa kliiniseen tutkimukseen ja/tai minkä tahansa tutkimustuotteen käyttö 30 päivän aikana ennen seulonta/perustilanne//päivä 1 käyntiä; tai kuitti ennen seulonta/perustilanne/päivä 1 Käyntiä tai aiot saada COVID-19-rokotteen kokeen aikana.