Segurança e eficácia de Dapansutrila para tratamento de sintomas moderados de COVID-19 e evidência de síndrome de liberação precoce de citocinas

Critério de inclusão:

1. Indivíduos do sexo masculino e feminino ≥ 18 anos de idade;
2. SARS-CoV-2-positivo, confirmado pelo teste COVID-19 autorizado pela Food and Drug Administration (FDA) ou European Medicines Agency (EMA) ≤ 7 dias antes da randomização;
3. Menos ou igual a 7 dias desde o início dos primeiros sintomas até a randomização;

4. Indivíduos com COVID-19 moderado consistente com a definição de "moderado" conforme estabelecido pela Orientação da FDA de fevereiro de 2021 para a indústria: COVID-19: Desenvolvimento de medicamentos e produtos biológicos para tratamento ou

   Prevenção (FDA, 2021) que na consulta de triagem/linha de base/dia 1:

   1. sentiu febre nas últimas 24 horas,
   2. ter SpO2 > 93% em ar ambiente ao nível do mar quando sentado e
   3. preencher pelo menos um dos seguintes critérios: i). Frequência respiratória: ≥ 20 respirações/minuto, quando o sujeito está sentado, ii). SpO2: ≤ 96% em ar ambiente ao nível do mar, quando o sujeito está sentado, iii). Falta de ar: com esforço, sem necessidade de oxigênio, ou vi). Frequência cardíaca: ≥ 90 batimentos/minuto, quando o sujeito está sentado;

5. Se todos os critérios da Inclusão 4c forem atendidos, o sujeito deve possuir pelo menos uma das seguintes condições de alto risco conhecidas por ter um nível aumentado subjacente de produção de citocinas; caso contrário, pelo menos duas dessas condições de alto risco devem ser atendidas:

   1. 70 anos ou mais de idade,
   2. Obesidade (IMC ≥ 30 kg/m2),
   3. Diabetes (tipo 1 ou 2),
   4. Hipertensão não controlada, definida como diastólica > 100 mm Hg e/ou sistólica > 150 mm Hg sem qualquer medicação anti-hipertensiva atual. No momento da triagem, se o sujeito estiver tomando medicação(ões) anti-hipertensiva(s) e as taxas diastólicas ou sistólicas estiverem elevadas, o sujeito pode ser inscrito após consulta com o Monitor Médico,
   5. Doença respiratória conhecida (incluindo asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica [DPOC]),
   6. Insuficiência cardíaca conhecida (observação: indivíduos com insuficiência cardíaca congestiva Classe IV da New York Heart Association não podem ser inscritos de acordo com o Critério de Exclusão 4), ou
   7. Doença coronária conhecida;
6. O nível de PCR no plasma deve ser coletado na triagem/linha de base/visita do dia 1;
7. Condição médica geral aceitável para ser inscrito com segurança e concluir o estudo (com relação específica a condições cardiovasculares, renais e hepáticas) na opinião do Investigador;
8. Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito antes do início de qualquer procedimento relacionado ao estudo e capacidade, na opinião do investigador, de entender e cumprir todos os requisitos do estudo, o que inclui abster-se do uso de medicamentos proibidos.
9. O sujeito deve apresentar pelo menos sintomatologia moderada, com base em sintomas nas 24 horas anteriores que foram desconfortáveis ​​e interferiram nas atividades diárias ou necessitaram de tratamento diferente do medicamento do estudo e apresentando pelo menos um dos seguintes sintomas: tosse; fadiga; mialgia; diarréia; vômito; náusea; dor de cabeça; dor de garganta; congestão nasal; rinorreia; perda do paladar; perda de olfato; desmaio; ou calafrios, tremores e/ou sudorese.

Critério de exclusão:

1. Mulheres com potencial para engravidar, ou homens cuja(s) parceira(s) sexual(is) é(são) uma mulher com potencial para engravidar, que:

   1. Estão ou pretendem engravidar (incluindo uso de medicamentos para fertilidade) durante o estudo;
   2. São enfermeiras (somente mulheres);
   3. Não estão usando um método anticoncepcional aceitável e altamente eficaz até que todos os procedimentos de acompanhamento sejam concluídos.
2. Evidência de falência orgânica preexistente ou de início recente;
3. Evidência de doença concomitante moderada do sistema nervoso, renal, endócrina ou gastrointestinal, não relacionada ao COVID-19, conforme determinado pelo investigador;
4. Evidência de doença cardiovascular com arritmia significativa, insuficiência cardíaca congestiva (classe IV da New York Heart Association), angina instável, cor pulmonale ou derrame pericárdico sintomático, não relacionado ao COVID-19 conforme determinado pelo investigador;
5. Uso necessário de suporte com drogas vasoativas;
6. Histórico de infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à triagem/linha de base/consulta do dia 1;
7. Evidência de doença hepática atual, não relacionada ao COVID-19, conforme determinado pelo investigador;

8. Histórico ou evidência de infecção ativa por tuberculose (TB) na triagem/linha de base/visita do dia 1 ou um dos fatores de risco para tuberculose, como, mas não limitado ou exclusivo a:

   1. História de qualquer um dos seguintes: residência em um ambiente de congregação (por exemplo, cadeia ou prisão, abrigo para sem-teto ou centro de tratamento crônico), abuso de substâncias (por exemplo, injeção ou não injeção), profissionais de saúde com exposição desprotegida a indivíduos que estão em alto risco de TB ou indivíduos com doença de TB antes da identificação e precauções corretas no ar do indivíduo ou
   2. Contato próximo (ou seja, compartilhar o mesmo espaço aéreo em uma casa ou outro ambiente fechado por um período prolongado (dias ou semanas, não minutos ou horas)) com uma pessoa com tuberculose pulmonar ativa nos últimos 12 meses.
9. História ou imunodeficiência primária ou secundária atualmente ativa;
10. Necessidade passada ou atual de oxigênio (por exemplo, cânula nasal, pronação, ventilação mecânica e/ou oxigênio suplementar).

11. Uso de quaisquer medicamentos/terapias concomitantes proibidos sobre o uso definido ou planejado de quaisquer medicamentos/terapias concomitantes durante o

    Período de tratamento, incluindo especificamente:

    1. uso de ibuprofeno ou diclofenaco
    2. uso de colchicina
    3. uso de esteróides sistêmicos dentro de 30 dias após a randomização
    4. uso de inibidores de janus quinase (JAK)
    5. uso de agentes off-label (por exemplo, hidroxicloroquina, remdesivir, dexametasona) e agentes anticitocinas orais e biológicos (por exemplo, tratamento atual com adalimumabe, infliximabe, etanercepte, golimumabe, certolizumabe pegol, tocilizumabe, sarilumabe, anakinra, canacinumabe, rilonacepte, baricitinibe, tofacitinibe ou upadacitinibe);

    Observação: durante o período de tratamento, um paciente pode atender aos critérios para um tratamento aprovado pelo FDA especificamente para COVID-19 (por exemplo, remdesivir). Nesta situação o investigador e o monitor médico devem conferir e tomar a decisão mais adequada para o paciente. Se possível, a preferência seria que o paciente completasse os 14 dias de administração antes de adicionar o 2º tratamento. Se isso não for possível, a preferência seria que o paciente continuasse seus 14 dias com dapansutrila e concluísse todas as visitas relacionadas ao estudo.

12. História conhecida de insuficiência renal (por exemplo, taxa de filtração glomerular calculada [TFG] < 45 mL/min);
13. Evidência de doença maligna ou neoplasias diagnosticadas nos últimos 5 anos (exceto para carcinoma basocelular ou escamoso local da pele ou carcinoma in situ do colo do útero que foi excisado e curado);
14. História de infecção ou infecção ativa conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV);
15. Quaisquer outras condições médicas ou psiquiátricas concomitantes, doenças ou cirurgias anteriores que, na opinião do investigador, impediriam o sujeito de participar com segurança do estudo e/ou cumprir os requisitos do protocolo;
16. Indivíduos que estiveram em uma instituição de cuidados crônicos nos últimos 30 dias;
17. Indivíduos encarcerados;
18. Participação em qualquer ensaio clínico e/ou uso de qualquer produto experimental dentro do período de 30 dias imediatamente anterior à triagem/linha de base//visita do dia 1; ou recebimento antes da triagem/linha de base/visita do dia 1 ou pretende receber durante o estudo uma vacinação contra a COVID-19.