Kemikaaleja sisältämätön BRCA-kohdistettu neoadjuvanttistrategia

Osallistumiskriteerit ilmoittautumisen yhteydessä:

• Histologisesti vahvistettu, invasiivinen TNBC, joka määritellään seuraavasti:

  • ER- ja PR-negatiivinen (ei kelpaa endokriiniseen hoitoon) määritelty immunohistokemialliseksi (IHC) ydinvärjäytykseksi ≤ 10 % JA
  • HER2-negatiivinen (ei kelpaa anti-HER2-hoitoon):
• Varhaisen vaiheen sairaus, määritelty cT1c-T2, N0-N1, M0
• Lääketieteellisesti sopiva neoadjuvanttistrategiaan ja radikaaliin leikkaukseen tutkijan päätöksen mukaisesti
• Ei aikaisempaa systeemistä hoitoa eikä lopullista leikkausta BC:n vuoksi
• Ikä ≥18 vuotta
• Naisia ​​ja miehiä voidaan ottaa mukaan
• ECOG-suorituskykytila ​​(PS) 0-1

Poissulkemiskriteerit ilmoittautumisen yhteydessä:

• Aiempi hoito PARPi-valmisteella
• Aiempi hoito anti-PD-1/PD-L1-, anti-PD-L2- tai anti-CTLA-4-vasta-aineella
• Todisteet makroskooppisista etäpesäkkeistä, tutkittu paikallisten laitosten ohjeiden mukaisesti
• Potilaat, joille tehtiin vartiosolmubiopsia ennen neoadjuvanttihoitoa
• Aikaisemman invasiivisen eKr
• Kahdenvälinen ja/tai multifokaalinen ja/tai monikeskinen BC
• Imeytymishäiriö tai muu krooninen sairaus, joka häiritsee merkittävästi enteraalista imeytymistä
• Aiempi allogeeninen luuytimen tai elimen siirto.
• Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia.
• Myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia tai siihen viittaavat oireet.
• Synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä.
• Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia

Osallistumiskriteerit satunnaistuksessa:

• Haitallinen iturata tai somaattinen mutaatio BRCA 1:ssä ja/tai BRCA 2:ssa tai Homologia Repair Deficiency (HRD) -status määritettynä keskustestillä.
• Primaarisesta kasvaimesta saatavilla oleva kasvainkudos (hieno neulaaspiraatiosytologia tai imusolmukkeiden etäpesäkkeitä ei hyväksytä).

• Normaali elinten ja luuytimen toiminta mitattuna 28 päivän sisällä ennen alla määritellyn tutkimushoidon antamista:

  • Hemoglobiini ≥ 10,0 g/dl ilman verensiirtoa viimeisen 28 päivän aikana
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l
  • AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (poikkeus: korkeampi bilirubiinipitoisuus potilailla, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä, sallitaan tutkijan päätöksen mukaan)
  • Kreatiniinipuhdistuma arvioitu ≥ 51 ml/min/1,73 m2 käyttämällä MDRD-yhtälöä
• Kehon paino > 30 kg
• Translaatiotutkimukseen osallistuminen on pakollista
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulontajakson aikana ja se on vahvistettava ennen hoitoa päivänä 1.

• Naispotilaiden, jotka voivat tulla raskaaksi/reproduktiivisessa iässä, on käytettävä tutkijan määrittelemiä riittäviä ehkäisymenetelmiä tutkimushoidon aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen hoitoannoksen jälkeen. Erittäin tehokas ehkäisymenetelmä määritellään menetelmäksi, joka johtaa alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein. Tällaisia ​​menetelmiä ovat:

  • Kohdunsisäinen laite (IUD)
  • Kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS)
  • Kahdenvälinen munanjohtimien tukos
  • Vasektomoitu kumppani
  • Seksuaalinen raittius (seksuaalisen raittiuden luotettavuus on arvioitava suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan suositeltuun ja tavanomaiseen elämäntapaan)
• Miespotilaiden on käytettävä kondomia hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen ollessaan sukupuoliyhteydessä raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa. Miespotilaiden naispuolisten kumppanien tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä (katso edellä), jos he ovat hedelmällisessä iässä.
• Naispuolisten koehenkilöiden, jotka imettävät, on lopetettava imetys ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja 3 kuukautta viimeisen tutkimushoidon jälkeen.
• Rekisteröityminen kansalliseen terveydenhuoltojärjestelmään

Satunnaistamisen poissulkemiskriteerit:

• Kyvyttömyys niellä ja/tai pitää oraalisia tabletteja
• Verensiirto 28 päivän sisällä
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) historia (positiiviset HIV 1/2-vasta-aineet)
• Aktiivinen hepatiitti B tai hepatiitti C
• Aktiivinen bakteeri-, virus- tai sieni-infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa
• Aiemmin aktiivinen tuberkuloosi (TB, Bacillus Tuberculosis)
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus, organisoituva keuhkokuume, interstitiaalinen keuhkosairaus tai näyttö aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa (TAP-CT-skannaus)
• Aiempi aorttasairaus (aneurysma tai dissektio)
• Myasthenia graviksen historia
• Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeellä (QTc) ≥ 500 ms Friderician korjauksella
• Hallitsematon väliaikainen sairaus
• Psyykkiset sairaudet/sosiaaliset tilanteet tai riippuvuus (krooninen alkoholismi tai huumeriippuvuus), jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisäävät merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai heikentävät potilaan kykyä antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
• Mikä tahansa muu vakava tai hallitsematon sairaus tai poikkeavuus, joka tutkijan arvion mukaan rajoittaa tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisää merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai vaarantaa kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta.
• Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Mikä tahansa samanaikainen systeeminen kemoterapia, immunoterapia, biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoidossa.

• Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys (Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) -aste ≥ 2), joka johtuu aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa.

  • Potilaat, joilla on asteen ≥ 2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
  • Potilaat, joilla on palautumatonta toksisuutta, jonka ei kohtuudella odoteta pahentavan olaparibi- ja/tai durvalumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
• Voimakkaiden CYP3A-estäjien samanaikainen käyttö. Vaadittu poistumisaika ennen tutkimushoidon aloittamista (olaparibi) on 2 viikkoa.
• Vahvojen CYP3A-indusoijien samanaikainen käyttö. Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoidon aloittamista (olaparibi) on 5 viikkoa fenobarbitaalille ja 3 viikkoa muille lääkeaineille.
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaiden on oltava toipuneet leikkauksesta. Implantoitua porttia ei pidetä suurena leikkauksena.
• Tunnettu allergia tai yliherkkyys olaparibille tai durvalumabille tai jollekin apuaineelle.
• Vasta-aihe magneettikuvaukseen tai magneettikuvauksessa käytettävälle varjoaineelle (gadolinium).
• Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei se ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana
• Raskaana olevat naispotilaat tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.