Strategia neoadjuwantowa ukierunkowana na BRCA bez chemioterapii

Kryteria włączenia przy rejestracji:

• Potwierdzony histologicznie, inwazyjny TNBC, definiowany jako:

  • ER i PR ujemny (niekwalifikujący się do terapii hormonalnej) zdefiniowany jako barwienie jądrowe metodą immunohistochemiczną (IHC) ≤ 10% ORAZ
  • HER2 ujemny (niekwalifikujący się do terapii anty-HER2):
• Choroba we wczesnym stadium, zdefiniowana jako cT1c-T2, N0-N1, M0
• Według decyzji badacza medycznie zdolny do strategii neoadiuwantowej i radykalnej operacji
• Brak wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej ani ostatecznej operacji na BC
• Wiek ≥18 lat
• Uwzględnić można kobiety i mężczyzn
• Stan sprawności ECOG (PS) 0-1

Kryteria wykluczenia przy rejestracji:

• Wcześniejsze leczenie PARPi
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD-1/PD-L1, anty-PD-L2 lub anty-CTLA-4
• Dowody makroskopowych odległych przerzutów, zbadane zgodnie z lokalnymi wytycznymi instytucji
• Pacjenci, u których wykonano biopsję węzła wartowniczego przed terapią neoadiuwantową
• Historia poprzedniej inwazyjnej pne
• Dwustronny i/lub wieloogniskowy i/lub wieloośrodkowy BC
• Zespół złego wchłaniania lub inny stan przewlekły, który znacząco zakłócałby wchłanianie dojelitowe
• Historia allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub narządu.
• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego.
• Zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa lub cechy sugerujące taki zespół.
• Wrodzony zespół długiego QT.
• Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności

Kryteria włączenia podczas randomizacji:

• Szkodliwa mutacja germinalna lub somatyczna w genach BRCA 1 i/lub BRCA 2 lub status niedoboru naprawy homologu (HRD) określony w badaniu centralnym.
• Tkanka guza dostępna z guza pierwotnego (cytologia aspiracyjna cienkoigłowa lub tkanka z przerzutami do węzłów chłonnych są niedopuszczalne).

• Prawidłowa czynność narządów i szpiku kostnego mierzona w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, zgodnie z poniższą definicją:

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni
  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l
  • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 x GGN
  • bilirubina całkowita ≤ 1,5 x ULN (wyjątek: wyższa bilirubina u pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta jest dozwolona decyzją badacza)
  • Klirens kreatyniny oszacowano na ≥ 51 ml/min/1,73 m2 za pomocą równania MDRD
• Masa ciała >30 kg
• Udział w badaniach translacyjnych jest obowiązkowy
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w okresie przesiewowym i potwierdzony przed rozpoczęciem leczenia w 1. dniu.

• Pacjentki w wieku rozrodczym/potencjalne rozrodcze muszą stosować odpowiednie środki kontroli urodzeń, określone przez badacza, podczas okresu leczenia w ramach badania i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku. Wysoce skuteczna metoda kontroli urodzeń jest zdefiniowana jako metoda, która skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. poniżej 1% rocznie), gdy jest stosowana konsekwentnie i prawidłowo. Takie metody obejmują:

  • Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
  • Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS)
  • Obustronna niedrożność jajowodów
  • Partner po wazektomii
  • Abstynencja seksualna (rzetelność abstynencji seksualnej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia pacjenta)
• Pacjenci płci męskiej muszą stosować prezerwatywę podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, jeśli mają stosunek płciowy z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym. Partnerki pacjentów płci męskiej również powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (patrz powyżej), jeśli są w wieku rozrodczym.
• Kobiety karmiące piersią muszą przerwać karmienie piersią przed pierwszą dawką badanego leku i do 3 miesięcy po ostatnim badanym leku.
• Rejestracja do Narodowego Systemu Opieki Zdrowotnej

Kryteria wykluczenia podczas randomizacji:

• Niezdolność do połknięcia i (lub) zatrzymania tabletek doustnych
• Transfuzja krwi w ciągu 28 dni
• Historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (dodatnie przeciwciała HIV 1/2)
• Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C
• Aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa lub grzybicza wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
• Historia czynnej gruźlicy (gruźlica, Bacillus tuberculosis)
• Historia idiopatycznego włóknienia płuc, polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc, śródmiąższowej choroby płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w badaniu przesiewowym (TAP-CT-scan)
• Historia choroby aorty (tętniak lub rozwarstwienie)
• Historia myasthenia gravis
• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥ 500 ms przy użyciu poprawki Fridericia
• Niekontrolowana współistniejąca choroba
• Choroba psychiczna/sytuacje społeczne lub uzależnienie (przewlekły alkoholizm lub narkomania), które ograniczają zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia AE lub zmniejszają zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej zgody na piśmie.
• Każda inna poważna lub niekontrolowana choroba lub nieprawidłowość, która w ocenie badacza ogranicza zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania, znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledza zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu.
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Jakakolwiek jednoczesna ogólnoustrojowa chemioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka.

• Jakakolwiek nierozstrzygnięta toksyczność (stopień ≥ 2 według Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE)) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia, bielactwa nabytego.

  • Pacjenci z neuropatią stopnia ≥ 2 będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
  • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia olaparybem i/lub durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A. Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem badania (olaparib) wynosi 2 tygodnie.
• Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A. Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem badanego leczenia (olaparibem) wynosi 5 tygodni w przypadku fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych środków.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci musieli dojść do siebie po zabiegu chirurgicznym. Umieszczenie wszczepionego portu nie jest uważane za poważną operację.
• Znana alergia lub nadwrażliwość na olaparyb lub durwalumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Przeciwwskazania do MRI lub do środka kontrastowego stosowanego w MRI (gadolin).
• Udział w innym badaniu klinicznym, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego
• Kobiety w ciąży lub mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.