HAI-Floksuridiini tai SIRT yhdistettynä Gemoxiin potilaille, joilla on maksansisäinen kolangiokarsinooma, jota ei voida resektiota (TOMCAT) (TOMCAT)

Tämä on rinnakkainen (kaksois) kohorttitutkimus, jonka tavoitteena on arvioida selektiivisen sisäisen sädehoidon (SIRT) ja maksavaltimoinfuusion (HAI) tehokkuutta ja turvallisuutta floksuridiinilla (FUDR) ja deksametasonilla (DEX) yhdistettynä nykyaikaiseen systeemiseen kemoterapiaan. Tutkimusryhmät koostuvat potilaista, joilla on intrahepaattinen kolangiokarsinooma (IHC), jolle ei voida tehdä kirurgista resektiota.

Siten monille potilaille, joilla on IHC, tehokkaat hoitovaihtoehdot ovat rajalliset. Maksaohjattua maksavaltimoiden kemoterapiaa, joka annetaan kirurgisesti istutetun HAI-pumpun kautta, on arvioitu useissa pienissä sarjoissa, ja se näyttää olevan tehokkaampi kuin pelkkä systeeminen hoito. Vaikka HAI-kemoterapiaa käytetään pääasiassa potilailla, joilla on maksan kolorektaalisia etäpesäkkeitä, se on osoittanut tehoa potilailla, joilla on primaarinen maksasyövä. HAI-FUDR/DEX ei ole hyväksytty Norjassa (eikä EU:ssa), mutta sitä käytetään Oslon yliopistollisessa sairaalassa meneillään olevassa RCT:ssä kolorektaalisyövän maksametastaasien (CRLM) (Excalibur) hoitoon.

Kasvaimen ominaisuuksien ja kasvainvaiheen sekä potilaan kyvyn saada HAI-FUDR/DEX-hoitoa perusteella jaamme potilaat, jotka eivät ole alttiita alkuresektioon, mutta jotka ovat mahdollisesti parannettavissa, kahteen alavaiheeseen hoitoryhmään: systeeminen hoito. kemoterapia yhdessä joko SIRT:n tai HAI:n kanssa FUDR/DEX:n kanssa. Jos se osoitetaan SIRT:lle, vakiokäsittely suoritetaan Oslossa, ja SIRT suoritetaan samassa paikassa 1–3 viikkoa myöhemmin.

Valtimoiden väliset hoitomenetelmät Jos hoitomuoto on kohdistettu HAI-FUDR/DEX-hoitoon, laparotomia ajoitetaan kolmen viikon kuluessa sisällyttämisestä. Laparotomiassa hilar-imusolmukkeet puhdistetaan kokonaan ja suoritetaan kolekystektomia. Tricumed IP2000V -pumpun ja katetrin sijoitus tapahtuu nykyisen rutiinin mukaan. Potilaan odotetaan oleskelevan sairaalan osastolla 3-6 päivää pumpun implantoinnin jälkeen. Tänä aikana he käyvät läpi normaalin katetrin avoimuuden ja vakuuksien puuttumisen tarkastuksen, joka suoritetaan suoralla angiografialla ja isotooppiskannauksella 3–5 päivää leikkauksen jälkeen.

Tricumed IP2000V -pumppua käytetään sen hyväksytyn käyttöaiheen ulkopuolella, ja kokemus rajoittuu muihin kliinisiin tutkimuksiin, joissa on käytetty HAI-pumppua FUDR:n antamiseen. Tricumed IP2000V -pumppu on vakiovirtaus implantoitava infuusiopumppu, joka on tarkoitettu varastoimaan ja antamaan hitaasti FUDR/DEX:ää maksansisäisesti. Infuusiopumppu on muotoiltu tasaisella säteellä potilaiden mukavuuden lisäämiseksi. Se sisältää nestesäiliön titaanipalkeen muodossa, joka paineistetaan n-butaanilla vakiopaineessa. N-butaani on faasimuutoksessa nesteen ja höyryn välillä ja 37 °C:n ruumiinlämpötilassa tarjoaa 2,5 baarin vakiopaineen. Potilaan kehon lämpötila antaa järjestelmälle energiaa. Tämä käyttöjärjestelmä tarjoaa implantoitavalle infuusiopumpulle ehtymättömän energialähteen. Lääkehoitoa annetaan siksi olennaisesti vakionopeudella koko täyttövälin ajan. Kaasumaisen käyttöväliaineen käytön ansiosta implantoitavaa infuusiopumppua ei enää tarvita vaivalloisesti ennen implantointia.

HAI-pumpun asettamiseen liittyvät kirurgiset komplikaatiot ovat harvinaisia ​​(<10 %), mutta niihin kuuluvat maksavaltimotukos, pumpputaskutulehdus ja valtimoverenvuoto valtimokatetrin asennuskohdassa. Ennen HAI-FUDR/DEX:n ensimmäistä antoa tehdään lisäksi teknetium-99-leimattu makroaggregoituneen albumiinin isotooppilääketieteen skannaus ja CT-angiografia bilobaarisen maksan perfuusion vahvistamiseksi ja maksanulkoisen perfuusion sulkemiseksi pois. Varjoainetta infusoidaan yhteensä 5-10 ml, millä on vähäinen vaikutus munuaisten toimintaan, mikä täydentää hoidon tasoa. HAI-kemoterapian toksisuuksia ovat haavaumatauti ja sappiskleroosi, jotka molemmat voidaan suurelta osin välttää kuvantamalla ennen hoitoa ja seuraamalla maksakokeita ja tarvittaessa annosten muutoksia. FUDR:n HAI-kemoterapian systeemiset sivuvaikutukset ovat harvinaisia ​​(<1 %).

Maksavaltimoinfuusio floksuridiinilla ja deksametasonilla (HAI-FUDR/DEX) Hoito annetaan 28 päivän sykleissä. Maksavaltimon infuusioon annostellaan 0,12 mg/kg floksuridiinia sekä 35 000 U hepariinia, 25 mg deksametasonia ja riittävästi normaalia suolaliuosta 35 ml:n kokonaistilavuuteen. Tämä annetaan 14 päivän jatkuvana infuusiona pumpun kautta. Potilaille, jotka ylittävät yli 25 % ihannepainon, todellinen floksuridiiniannos lasketaan käyttämällä painoa, joka on potilaan todellisen painon ja ideaalipainon keskiarvo. HAI-FUDR/DEX annetaan jokaisen syklin päivänä 1, ja jäljellä oleva FUDR pumpussa tyhjennetään päivänä 15 ja täytetään sitten uudelleen 35 000 yksiköllä hepariinia normaalissa suolaliuoksessa (q.s. 35 ml) ja infusoidaan seuraavien 14 päivän aikana.

Potilaan "viitearvo" määritellään arvoksi, joka on saatu viimeisimmän FUDR-annoksen ensimmäisenä päivänä. Sairaalan viitearvojen vaihtelut eivät saa aiheuttaa annoksen muuttamista. Bilirubiinin, alkalisen fosfataasin tai ASAT-arvon nousu sairaalan viitearvoalueen ulkopuolella saattaa edellyttää FUDR-annoksen muuttamista. Sen määrittämiseksi, onko FUDR-annoksen muutos tarpeen näissä tapauksissa, potilaan viitearvoa verrataan joko pumpun tyhjennyspäivänä saatuun arvoon (esim. päivä 14) tai pumpun suunnitellun täyttöpäivän arvo (esim. päivä 28), kumpi on suurempi. FUDR-annos-kohdassa luetellut prosentit viittaavat prosenttiosuuteen viimeisestä annetusta FUDR-annoksesta.

Jos potilaalle kehittyy kokonaisbilirubiini > 50 μmol/L, pumppu tulee tyhjentää ja pumppuun tulee laittaa 25 mg deksametasonia plus 35 000 yksikköä hepariinia ja 35 ml suolaliuosta 14 päiväksi. Kun myrkyllisyydestä ei ole enää näyttöä, deksametasonin annosta tulee pienentää 5 mg:lla 14 päivän välein. Kapeneminen jatkuu, elleivät entsyymit nouse. FUDR-hoito tulee lopettaa pysyvästi, ellei potilas ole reagoinut aiemmin ja on näyttöä taudin etenemisestä (lisääntynyt CEA, huonontunut CT-kuvaus, huonontunut kliininen tila) hoidon ulkopuolella JA bilirubiini on palannut < 26 μmol/L. Tässä tapauksessa FUDR voidaan aloittaa uudelleen seuraavasti: käytä 25 % viimeisestä FUDR-annoksesta deksametasonin, hepariinin ja suolaliuoksen kanssa pumpussa 7 päivän ajan. Pumppu tulee tyhjentää 7 päivän kuluttua ja potilaille on annettava 3 viikon lepoaika. Tätä hoitoa ja hoitosuunnitelmaa tulee jatkaa niin kauan kuin bilirubiini pysyy < 26 μmol/L ja maksaentsyymiarvot eivät nouse.

Epigastrinen kipu, joka ei reagoi suun kautta otetun H2-salpaajan käyttöön, viittaa maha- ja pohjukaissuolen ärsytykseen tai haavaumiin. Vaikean kivun pitäisi vaatia ylemmän maha-suolikanavan endoskopiaa. Seerumin amylaasi tulee tarkistaa rutiininomaisen veren (seulontaprofiili, kreatiniini ja CBC) ohella potilailla, joilla on vatsakipuja. Jos haava tai gastroduodeniitti on dokumentoitu, hoitoa tulee jatkaa kuukauden ajan, jotta se paranee. Jos vatsakipu on voimakasta, pumppu on tyhjennettävä FUDR:stä, kunnes mittauksen tulokset ovat saatavilla.

Jos lääkärin mielestä potilas ei siedä systeemistä hoitoa, sitä voidaan jatkaa 1-2 viikkoa. Jos potilaalla on kohonneet maksan toimintakokeet, systeemistä hoitoa voidaan jatkaa ja deksametasoni voidaan laittaa pumppuun, jossa on hepariiniliuosta päätutkijan harkinnan mukaan.

Systeemistä kemoterapiaa annetaan potilaiden paikallissairaalassa muutama päivä pumpun uudelleentäytön jälkeen (noin kunkin syklin päivinä 2-3 ja 16-17, lukuun ottamatta päivää 3, sykliä 1, jos potilas saa HAI-FUDR/DEX-hoitoa ). Potilaiden paikallissairaalan onkologi päättää potilaan systeemisen hoidon tyypistä ja annoksesta.

Kunkin syklin päivänä 1 ja päivänä 15 suoritetaan lyhyt fyysinen tutkimus, ECOG-pisteet saadaan, elintoiminnot mitataan, haittatapahtumat / haitalliset laitevaikutukset ja toksisuusarvioinnit tehdään ja verinäyte otetaan turvalaboratoriomuuttujia varten. Lisäksi paino kg mitataan päivänä 1.

Selektiivinen sisäinen säteilyhoito (SIRT) Selektiivinen sisäinen säteilyhoito (SIRT) (tunnetaan myös nimellä trans-valtimoiden radioembolisaatio, TARE) on hyväksytty Norjassa, mutta sitä käytetään rajoitetusti. Viimeaikaiset maksasolukarsinooman tutkimukset ovat osoittaneet yksilöllisen dosimetrian merkityksen korkean kasvaimen säteilyannoksen saamiseksi, samalla kun annos rajoitetaan ympäröivään maksakudokseen, mikä parantaa vastetta ja eloonjäämistä (Dosisphere-tutkimus). On todennäköistä, että näitä tuloksia voidaan soveltaa myös kolangiokarsinoomaan .

Radioaktiivisella yttrium 90:llä (Y-90) leimattuja hiukkasia injektoidaan valikoivasti maksavaltimohaaroihin, jotka ovat kasvaimen (tuumorien) ravintovaltimoita. Y-90 on β-emitteri, jonka puoliintumisaika on 64 tuntia ja tunkeutuminen kudoksiin 2-10 mm. Tämä mahdollistaa suuren säteilyannoksen maksavauriossa rajoittaen samalla systeemisiä sivuvaikutuksia.

Varsinaista hoitoa edeltää jatkokäsittely, jossa kartoitetaan kasvain (kasvaimet) sekä valtimon anatomia ja virtaus. Spect-CT:n määrättyihin syöttölaitteisiin ruiskutetun 99Tch-MAA:n jakautumisen perusteella kaikki keuhkojen shuntit määritetään ja hoitosuunnitelma laaditaan läheisessä yhteistyössä isotooppilääketieteen ja säteilyfyysikkojen asiantuntijoiden kanssa. Tavoitteena on vähintään 200 Gy:n kasvainannos, poistettavan maksakudoksen tulee saada vähintään 150 Gy. Keuhkoihin kohdistuva annos ei saa ylittää 30 Gy:tä, kun taas ei-kasvainomaisen maksan annos tulee pitää alle 40 Gy:n. Säteilyloektomiassa, jossa hoidetaan kasvaimia samalla kun stimuloidaan maksan parenkyymin kasvua, tämä kynnys on korkeampi. Kasvaimen ominaisuudet, kuten lukumäärä, koko ja hypervaskulaarisuus, vaikuttavat kaikki annoksen antamiseen.

Myös taustalla oleva maksasairaus on otettava huomioon annossuunnittelussa.

SIRT annetaan syklin 1 päivänä 1. Systeeminen kemoterapia aloitetaan vasta kaksi viikkoa SIRT:n jälkeen, joten ensimmäinen systeemisen kemoterapian annos annetaan syklin 1 päivänä 15 ja sen jälkeen joka toinen viikko. Deksametasonia annetaan ennen leikkausta. Potilaita, jotka kokevat merkittävää pahoinvointia SIRT-hoidon jälkeen, voidaan hoitaa p.o. metyyliprednisolonia enintään viikon ajan SIRT:n jälkeen.

Potilaiden, joilla on vaste (RECIST 1.1) SIRT-hoitoon 6 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta ja jotka sen jälkeen uusiutuvat tai etenevät tavalla, joka olisi tehnyt heistä kelvollisia SIRT:iin sisällyttämiskriteerien mukaan (katso edellä), voidaan arvioida SIRT-hoidon uusimiseksi.

Rintakehä, vatsa ja lantio, verinäytteet tehon arviointia varten (CA 19-9 ja CEA) ja elämänlaatukyselyt: EORTC QLQ-C30 ja EQ-5D-5L, otetaan 8 viikon välein (parittomat päivät 1 syklit).

Uudelleenarvioinnit mahdollisen resektion tai hoidon muuttamisen varalta tehdään 8 viikon välein alueellisissa MDT-kokouksissa.

Hoito jatkuu kuolemaan tai kasvaimen etenemiseen saakka. Leikkattuja potilaita seurataan kuolemaan tai uusiutumiseen saakka tai vähintään kolmen vuoden ajan, jos uusiutumista ei tapahdu.

Tiedot potilaista, joille voidaan tehdä etukäteisresektio, ja potilaista, joilla on ei-maksa-/maksa-metastaattinen sairaus, haetaan vertailuryhminä UNICORN-kohortista (toimissa oleva kansallinen kohorttitutkimus, joka sisältää kaikki hoidosta riippumattomat kolangiokarsinoomapotilaat) .

Yleinen riski-hyötypäätelmä Soveltuvalla potilasryhmällä hoitovaihtoehtoja on jäljellä vain vähän, jos ollenkaan, ja hyötyjen katsotaan siten olevan riskejä suuremmat.