HAI-floxuridina o SIRT, combinada con Gemox para pacientes con colangiocarcinoma intrahepático no susceptible de resección (TOMCAT) (TOMCAT)

Este es un estudio de cohorte paralelo (gemelo) que tiene como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de la radioterapia interna selectiva (SIRT) y la infusión de la arteria hepática (HAI) con floxuridina (FUDR) y dexametasona (DEX) en combinación con quimioterapia sistémica moderna. Los grupos de estudio estarán formados por pacientes con colangiocarcinoma intrahepático (IHC) no susceptible de resección quirúrgica.

Por tanto, para muchos pacientes con IHQ, las opciones de tratamiento eficaces son limitadas. La quimioterapia arterial hepática dirigida al hígado administrada mediante una bomba HAI implantada quirúrgicamente se ha evaluado en varias series pequeñas y parece tener mayor eficacia que la terapia sistémica sola. Aunque se utiliza predominantemente en pacientes con metástasis colorrectales hepáticas, la quimioterapia HAI ha demostrado eficacia en pacientes con cáncer primario de hígado. HAI-FUDR/DEX no está aprobado en Noruega (ni en la UE), pero se utiliza en un ECA en curso en el Hospital Universitario de Oslo para el tratamiento de metástasis hepáticas de cáncer colorrectal (CRLM) (Excalibur).

Según las características del tumor y el estadio del tumor, así como la capacidad del paciente para someterse al tratamiento HAI-FUDR/DEX, dividiremos a los pacientes que no son susceptibles de resección inicial pero que son potencialmente curables, en dos grupos de tratamiento de estadificación reducida: sistémico quimioterapia en combinación con SIRT o HAI con FUDR/DEX. Si se asigna a SIRT, se realiza un estudio estándar en Oslo y SIRT se realiza en el mismo sitio entre 1 y 3 semanas después.

Modalidades de tratamiento transarterial Si se asigna a HAI-FUDR/DEX, se programa una laparotomía dentro de las tres semanas posteriores a la inclusión. Tras la laparotomía, los ganglios linfáticos hiliares se limpian por completo y se realiza la colecistectomía. La colocación de la bomba y el catéter Tricumed IP2000V se realizará según la rutina actual. Se espera que el paciente permanezca en la sala del hospital durante 3 a 6 días después de que se implante la bomba. Durante este tiempo se someterán a un control estándar de la permeabilidad del catéter y la ausencia de colaterales que se realiza mediante angiografía directa y exploración con isótopos 3 a 5 días después de la cirugía.

La bomba Tricumed IP2000V se utiliza fuera de su indicación aprobada y la experiencia se limita a otros ensayos clínicos que utilizan la bomba HAI para la administración de FUDR. La bomba Tricumed IP2000V es una bomba de infusión implantable de flujo constante destinada a almacenar y administrar lentamente FUDR/DEX por vía intrahepática. La bomba de infusión tiene un contorno con un radio suave para aumentar la comodidad de los pacientes. Contiene un depósito de líquido en forma de fuelle de titanio que está presurizado por n-butano a presión constante. El n-butano está en cambio de fase entre líquido y vapor y a una temperatura corporal de 37 °C proporciona una presión constante de 2,5 bar. La temperatura corporal del paciente proporciona energía al sistema. Este sistema de accionamiento proporciona a la bomba de infusión implantable una fuente inagotable de energía. Por lo tanto, la terapia farmacológica se administra a un ritmo sustancialmente constante durante todo el intervalo de reposición. Gracias al uso de un medio impulsor gaseoso, ya no es necesario un arduo calentamiento de la bomba de infusión implantable antes de la implantación.

Las complicaciones quirúrgicas relacionadas con la colocación de la bomba HAI son poco comunes (<10%), pero incluyen trombosis de la arteria hepática, infección de la bolsa de la bomba y hemorragia arterial en el sitio de inserción del catéter arterial. Antes de la primera administración de HAI-FUDR/DEX, se realiza una exploración adicional de medicina nuclear con albúmina macroagregada marcada con tecnecio-99 y una angiografía por tomografía computarizada para confirmar la perfusión hepática bilobar y descartar la perfusión extrahepática. Se infundirá un total de 5 a 10 ml de agente de contraste, con un efecto insignificante sobre la función renal, que es adicional al estándar de atención. Las toxicidades de la quimioterapia HAI incluyen enfermedad ulcerosa y esclerosis biliar, que pueden evitarse en gran medida mediante imágenes antes del tratamiento y control de las pruebas hepáticas y ajustes de dosis, si es necesario. Los efectos secundarios sistémicos de la quimioterapia HAI de FUDR son raros (<1%).

El tratamiento con infusión de arteria hepática con floxuridina y dexametasona (HAI-FUDR/DEX) se proporcionará en ciclos de 28 días. La infusión de la arteria hepática se dosifica con 0,12 mg/kg de floxuridina junto con 35.000 U de heparina, 25 mg de dexametasona y suficiente solución salina normal para un volumen total de 35 ml. Debe administrarse mediante una infusión continua durante 14 días a través de la bomba. Para los pacientes que están más del 25 % por encima del peso corporal ideal, la dosis real de floxuridina se calcula utilizando un peso que promedia el peso real del paciente y su peso ideal. HAI-FUDR/DEX se proporciona el día 1 de cada ciclo, y el FUDR restante en la bomba se vacía el día 15 y luego se vuelve a llenar con 35 000 unidades de heparina en solución salina normal (c.s. 35 ml) y se perfundirá durante los siguientes 14 días.

El "valor de referencia" del paciente se define como el valor obtenido el primer día de la dosis más reciente de FUDR. Las variaciones dentro del rango de valores de referencia hospitalarios no deberán provocar ningún ajuste de dosis. Los aumentos de bilirrubina, fosfatasa alcalina o AST fuera del rango de valores de referencia del hospital pueden requerir una modificación de la dosis de FUDR. Para determinar si es necesaria una modificación de la dosis de FUDR en estos casos, el valor de referencia del paciente se compara con el valor obtenido el día en que se vació la bomba (p. ej. día 14) o el valor obtenido el día del llenado previsto de la bomba (p. ej. día 28), el que sea mayor. Los porcentajes enumerados en Dosis de FUDR se refieren al porcentaje de la última dosis de FUDR administrada.

Si el paciente desarrolla una bilirrubina total > 50 μmol/L, se debe vaciar la bomba y colocar en la bomba 25 mg de dexametasona más 35 000 unidades de heparina y 35 ml de solución salina durante 14 días. Una vez que ya no hay evidencia de toxicidad, la dosis de dexametasona debe reducirse en incrementos de 5 mg cada 14 días. La reducción gradual continuará a menos que aumenten las enzimas. FUDR debe suspenderse permanentemente a menos que el paciente haya respondido previamente y haya evidencia de progresión de la enfermedad (aumento de CEA, empeoramiento de la tomografía computarizada, empeoramiento del estado clínico) mientras no se realiza el tratamiento Y la bilirrubina haya regresado a < 26 μmol/L. En este caso, FUDR se puede reiniciar de la siguiente manera: use el 25 % de la última dosis de FUDR administrada con dexametasona, heparina y solución salina en la bomba durante 7 días. La bomba debe vaciarse después de 7 días y los pacientes deben descansar durante 3 semanas. Este tratamiento y esquema de tratamiento deben continuar mientras la bilirrubina permanezca < 26 μmol/L y los valores de enzimas hepáticas no aumenten.

El dolor epigástrico que no responde al uso de bloqueadores H2 orales sugiere irritación o úlcera gastroduodenal. El dolor intenso debe impulsar la realización de una endoscopia gastrointestinal superior. La amilasa sérica debe controlarse junto con los análisis de sangre de rutina (perfil de detección, creatinina y hemograma) en pacientes con dolor abdominal. Si se documenta una úlcera o gastroduodenitis, la terapia debe mantenerse durante un mes para permitir la curación. Si el dolor abdominal es intenso, se debe vaciar la bomba de FUDR hasta que estén disponibles los resultados del estudio.

Si el médico considera que el paciente no puede tolerar la terapia sistémica, puede mantenerla durante 1 a 2 semanas. Si el paciente tiene pruebas de función hepática elevadas, se puede suspender la terapia sistémica y se puede colocar dexametasona en la bomba con solución salina de heparina a discreción del investigador principal.

La quimioterapia sistémica se administra en el hospital local del paciente algunos días después de recargar la bomba (aproximadamente en los días 2-3 y 16-17 de cada ciclo, con excepción del día 3, ciclo 1, si el paciente recibirá HAI-FUDR/DEX ). El oncólogo del hospital local del paciente decidirá el tipo y la dosis de la terapia sistémica del paciente.

En el día 1 y el día 15 de cada ciclo, se realiza un breve examen físico, se obtiene la puntuación ECOG, se miden los signos vitales, se realizan evaluaciones de eventos adversos/efectos adversos del dispositivo y toxicidad y se toman muestras de sangre para variables de laboratorio de seguridad. Además, el peso en kg se mide el día 1.

Radioterapia interna selectiva (SIRT) La radioterapia interna selectiva (SIRT) (también llamada radioembolización transarterial, TARE) está aprobada en Noruega, aunque se utiliza de forma limitada. Investigaciones recientes sobre el carcinoma hepatocelular han demostrado la importancia de la dosimetría personalizada para obtener dosis altas de radiación tumoral, al tiempo que se limita la dosis al tejido hepático circundante, lo que produce una mejor respuesta y supervivencia (estudio Dosisphere), es probable que estos hallazgos puedan aplicarse también al colangiocarcinoma. .

Se inyectan selectivamente partículas marcadas con itrio 90 (Y-90) radiactivo en las ramas de la arteria hepática que alimentan las arterias del tumor. Y-90 es un emisor β con una vida media de 64 horas y una penetración tisular de 2 a 10 mm. Esto permite una dosis alta de radiación en la lesión hepática y al mismo tiempo limita los efectos secundarios sistémicos.

El tratamiento real estará precedido por un procedimiento de diagnóstico que mapea los tumores y la anatomía y el flujo arterial. Según la distribución de 99Tch-MAA inyectada en los alimentadores designados en Spect-CT, se cuantificará cualquier derivación pulmonar y se establecerá un plan de tratamiento en estrecha colaboración con especialistas en medicina nuclear y físicos de radiación. El objetivo será una dosis tumoral de al menos 200 Gy; el tejido hepático que se va a extirpar debe recibir al menos 150 Gy. La dosis para los pulmones no puede exceder los 30 Gy, mientras que la dosis para el hígado no tumoral debe mantenerse por debajo de 40 Gy. En el contexto de la lobectomía por radiación, que trata tumores y al mismo tiempo estimula el crecimiento del parénquima hepático, este umbral será mayor. Las características del tumor, como el número, el tamaño y la hipervascularidad, influyen en la administración de la dosis.

También será necesario tener en cuenta la enfermedad hepática subyacente durante la planificación de la dosis.

La SIRT se administrará el día 1 del ciclo 1. El inicio de la quimioterapia sistémica no se llevará a cabo hasta dos semanas después de la SIRT, por lo que la primera dosis de quimioterapia sistémica se administrará el día 15 del ciclo 1 y luego cada 2 semanas a partir de entonces. Se proporcionará dexametasona antes de la operación. Los pacientes que experimentan náuseas significativas después de SIRT pueden ser tratados con v.o. metilprednisolona durante hasta una semana después de SIRT.

Los pacientes que tienen una respuesta (RECIST 1.1) a SIRT a los 6 meses después del inicio del tratamiento y luego recurren o progresan de una manera que los habría hecho elegibles para SIRT según los criterios de inclusión (ver arriba), pueden ser evaluados para volver a tratar con SIRT.

Se tomarán tomografías computarizadas de tórax, abdomen y pelvis, muestras de sangre para evaluación de eficacia (CA 19-9 y CEA) y cuestionarios de calidad de vida: EORTC QLQ-C30 y EQ-5D-5L cada 8 semanas (día 1 de días impares). ciclos).

Se realizarán reevaluaciones para una posible resección o modificación del tratamiento cada 8 semanas en las reuniones regionales de MDT.

El tratamiento continuará hasta la muerte o la progresión del tumor. Los pacientes resecados serán seguidos hasta la muerte o recurrencia o al menos durante tres años si no hay recurrencia.

Los datos de los pacientes que son susceptibles de resección inicial y los pacientes con enfermedad metastásica fuera del hilio hepático o no hepática se recuperarán de la cohorte UNICORN (un estudio de cohorte nacional en desarrollo, que incluirá a todos los pacientes con colangiocarcinoma independientemente del tratamiento) como grupos de comparación. .

Conclusión general riesgo-beneficio Para el grupo aplicable de pacientes quedan pocas opciones de tratamiento, si es que quedan alguna, y por lo tanto se considera que los beneficios superan los riesgos.