HAI-Floxuridina, ou SIRT, combinado com Gemox para pacientes com colangiocarcinoma intra-hepático não passível de ressecção (TOMCAT) (TOMCAT)

Este é um estudo de coorte paralelo (gêmeo) com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança da radioterapia interna seletiva (SIRT) e infusão da artéria hepática (HAI) com floxuridina (FUDR) e dexametasona (DEX) em combinação com quimioterapia sistêmica moderna. Os grupos de estudo serão compostos por pacientes com colangiocarcinoma intra-hepático (IHQ) não passíveis de ressecção cirúrgica.

Assim, para muitos pacientes com IHQ, as opções de tratamento eficazes são limitadas. A quimioterapia arterial hepática dirigida ao fígado, administrada através de uma bomba HAI implantada cirurgicamente, foi avaliada em várias pequenas séries e parece ter maior eficácia do que a terapia sistêmica isoladamente. Embora usada predominantemente em pacientes com metástases hepáticas colorretais, a quimioterapia HAI mostrou eficácia em pacientes com câncer primário de fígado. O HAI-FUDR/DEX não foi aprovado na Noruega (nem na UE), mas é usado em um ECR em andamento no Hospital Universitário de Oslo para o tratamento de metástases hepáticas de câncer colorretal (CRLM) (Excalibur).

Com base nas características do tumor e no estágio do tumor, bem como na capacidade do paciente de ser submetido ao tratamento HAI-FUDR/DEX, dividiremos os pacientes que não são passíveis de ressecção inicial, mas que são potencialmente curáveis, em dois grupos de tratamento de estágio inferior: sistêmico quimioterapia em combinação com SIRT ou HAI com FUDR/DEX. Se alocado para SIRT, uma avaliação padrão é realizada em Oslo, com a SIRT sendo realizada no mesmo local 1-3 semanas depois.

Modalidades de tratamento transarterial Se alocado para HAI-FUDR/DEX, uma laparotomia é agendada dentro de três semanas a partir da inclusão. Após a laparotomia, os linfonodos hilares são completamente eliminados e a colecistectomia é realizada. A colocação da bomba e do cateter Tricumed IP2000V será feita de acordo com a rotina atual. Espera-se que o paciente permaneça na enfermaria do hospital por 3-6 dias após a implantação da bomba. Durante este período, eles serão submetidos a um controle padrão da patência do cateter e ausência de qualquer colateral que é realizado por angiografia direta e varredura isotópica 3-5 dias após a cirurgia.

A bomba Tricumed IP2000V é usada fora de sua indicação aprovada e a experiência é limitada a outros ensaios clínicos usando a bomba HAI para administração de FUDR. A bomba Tricumed IP2000V é uma bomba de infusão implantável de fluxo constante destinada a armazenar e administrar lentamente FUDR/DEX por via intra-hepática. A bomba de infusão é contornada com raio suave para aumentar o conforto dos pacientes. Ele contém um reservatório de fluido na forma de um fole de titânio que é pressurizado por n-butano a pressão constante. O n-butano está em mudança de fase entre líquido e vapor e à temperatura corporal de 37 °C fornece uma pressão constante de 2,5 bar. A temperatura corporal do paciente fornece energia ao sistema. Este sistema de acionamento fornece à bomba de infusão implantável uma fonte inesgotável de energia. A terapia medicamentosa é, portanto, administrada a uma taxa substancialmente constante durante todo o intervalo de recarga. Através da utilização de um meio de acionamento gasoso, o aquecimento árduo da bomba de infusão implantável não é mais necessário antes da implantação.

As complicações cirúrgicas relacionadas à colocação da bomba HAI são incomuns (<10%), mas incluem trombose da artéria hepática, infecção da bolsa da bomba e hemorragia arterial no local da inserção do cateter arterial. Antes da primeira administração de HAI-FUDR/DEX, uma varredura adicional de medicina nuclear de albumina macroagregada marcada com tecnécio-99 e uma angiotomografia são realizadas para confirmar a perfusão hepática bilobar e descartar perfusão extra-hepática. Um total de 5-10 ml de agente de contraste será infundido, com efeito insignificante na função renal, que é adicional ao tratamento padrão. As toxicidades da quimioterapia HAI incluem úlcera e esclerose biliar, que podem ser amplamente evitadas por exames de imagem antes do tratamento e monitoramento de testes hepáticos e ajustes de dosagem, se necessário. Os efeitos colaterais sistêmicos com quimioterapia HAI de FUDR são raros (<1%).

Infusão da artéria hepática com floxuridina e dexametasona (HAI-FUDR/DEX) O tratamento será fornecido em ciclos de 28 dias. A infusão da Artéria Hepática é dosada com 0,12 mg/kg de floxuridina juntamente com 35.000 U de heparina, 25 mg de dexametasona e soro fisiológico suficiente para um volume total de 35 ml. Deve ser administrado como uma infusão contínua de 14 dias através da bomba. Para pacientes que estão mais de 25% acima do peso corporal ideal, a dose real de floxuridina é calculada usando um peso que calcula a média do peso real do paciente e do seu peso ideal. HAI-FUDR/DEX é fornecido no Dia 1 de cada ciclo, e o FUDR restante na bomba é esvaziado no Dia 15 e depois recarregado com 35.000 unidades de heparina em solução salina normal (q.s. 35 ml) e infundido durante os próximos 14 dias.

O “valor de referência” do paciente é definido como o valor obtido no primeiro dia da dose mais recente de FUDR. Variações dentro da faixa de valores de referência hospitalares não deverão provocar ajustes de dose. Aumentos de bilirrubina, fosfatase alcalina ou AST fora da faixa de valores de referência hospitalar podem exigir modificação da dose de FUDR. Para determinar se uma modificação da dose de FUDR é necessária nestes casos, o valor de referência do paciente é comparado com o valor obtido no dia em que a bomba foi esvaziada (por exemplo, dia 14) ou o valor obtido no dia do enchimento planeado da bomba (ex. dia 28), o que for maior. As porcentagens listadas em Dose de FUDR referem-se à porcentagem da última dose de FUDR administrada.

Se o paciente desenvolver bilirrubina total > 50 μmol/L, a bomba deve ser esvaziada e 25 mg de dexametasona mais 35.000 unidades de heparina e 35 ml de soro fisiológico colocados na bomba por 14 dias. Assim que não houver mais evidências de toxicidade, a dose de dexametasona deve ser reduzida gradualmente em incrementos de 5 mg a cada 14 dias. A redução gradual continuará a menos que as enzimas aumentem. O FUDR deve ser descontinuado permanentemente, a menos que o paciente tenha respondido anteriormente e haja evidência de progressão da doença (aumento do CEA, piora da tomografia computadorizada, piora do estado clínico) enquanto fora da terapia E a bilirrubina retornou para < 26 μmol/L. Neste caso, o FUDR pode ser reiniciado da seguinte forma: utilizar 25% da última dose de FUDR administrada com dexametasona, heparina e soro fisiológico na bomba por 7 dias. A bomba deve ser esvaziada após 7 dias e os pacientes devem ter um período de descanso de 3 semanas. Este tratamento e esquema de tratamento devem continuar enquanto a bilirrubina permanecer < 26 μmol/L e os valores das enzimas hepáticas não aumentarem.

Dor epigástrica que não responde ao uso de bloqueadores H2 orais é sugestiva de irritação ou úlcera gastroduodenal. A dor intensa deve levar à investigação com uma endoscopia digestiva alta. A amilase sérica deve ser verificada juntamente com o sangue de rotina (perfil de triagem, creatinina e hemograma completo) em pacientes com dor abdominal. Se for documentada uma úlcera ou gastroduodenite, a terapia deve ser suspensa por um mês para permitir a cura. Se a dor abdominal for intensa, a bomba deve ser esvaziada de FUDR até que os resultados da investigação estejam disponíveis.

Se o médico achar que o paciente não tolera a terapia sistêmica, ela poderá ser mantida por 1 a 2 semanas. Se o paciente apresentar testes de função hepática elevados, a terapia sistêmica pode ser suspensa e a dexametasona pode ser colocada na bomba com solução salina de heparina, a critério do Investigador Principal.

A quimioterapia sistêmica é administrada no hospital local do paciente alguns dias após o reabastecimento da bomba (aproximadamente nos Dias 2-3 e 16-17 de cada ciclo, com exceção do Dia 3, Ciclo 1, se o paciente receber HAI-FUDR/DEX ). O oncologista do hospital local do paciente decidirá o tipo e a dosagem da terapia sistêmica do paciente.

No Dia 1 e no Dia 15 de cada ciclo, um breve exame físico é realizado, a pontuação ECOG obtida, os sinais vitais são medidos, eventos adversos/efeitos adversos do dispositivo e avaliações de toxicidade são feitas e amostras de sangue para variáveis ​​laboratoriais de segurança são coletadas. Além disso, o peso em kg é medido no Dia 1.

Radioterapia Interna Seletiva (SIRT) A Radioterapia Interna Seletiva (SIRT) (também chamada de radioembolização transarterial, TARE) é aprovada na Noruega, porém, usada em grau limitado. Pesquisas recentes sobre carcinoma hepatocelular mostraram a importância da dosimetria personalizada para obter altas doses de radiação tumoral, ao mesmo tempo que limita a dose ao tecido hepático circundante, produzindo melhor resposta e sobrevivência (estudo Dosisphere), é provável que estes resultados possam ser aplicados também ao colangiocarcinoma .

Partículas radioativas marcadas com ítrio 90 (Y-90) são injetadas seletivamente nos ramos da artéria hepática que alimentam as artérias do(s) tumor(es). Y-90 é um emissor β com meia-vida de 64 horas e penetração tecidual de 2 a 10 mm. Isto permite uma dose elevada de radiação na lesão hepática, ao mesmo tempo que limita os efeitos secundários sistémicos.

O tratamento real será precedido por um procedimento de investigação mapeando o(s) tumor(es) e a anatomia e fluxo arterial. Com base na distribuição de 99Tch-MAA injetado nos alimentadores designados no Spect-CT, qualquer shunt pulmonar será quantificado e um plano de tratamento estabelecido em estreita colaboração com especialistas em medicina nuclear e físicos de radiação. O objetivo será uma dose tumoral de pelo menos 200 Gy, o tecido hepático a ser ablacionado deverá receber pelo menos 150 Gy. A dose para o pulmão não pode exceder 30 Gy, enquanto a dose para o fígado não tumoral deve ser mantida abaixo de 40 Gy. No contexto da lobectomia por radiação, que trata tumores e ao mesmo tempo estimula o crescimento do parênquima hepático, esse limite será maior. As características do tumor, como número, tamanho e hipervascularidade, influenciam a administração da dose.

Também a doença hepática subjacente deverá ser tida em conta durante o planeamento da dose.

A SIRT será administrada no Dia 1 do Ciclo 1. O início da quimioterapia sistêmica não ocorrerá até duas semanas após a SIRT, portanto, a primeira dose de quimioterapia sistêmica será administrada no Ciclo 1, Dia 15 e, a seguir, a cada 2 semanas. A dexametasona será fornecida no pré-operatório. Pacientes que apresentam náusea significativa após SIRT podem ser tratados com administração oral. metilprednisolona por até uma semana após SIRT.

Os pacientes que apresentam resposta (RECIST 1.1) à SIRT 6 meses após o início do tratamento e depois recorrem ou progridem de uma forma que os tornaria elegíveis para SIRT de acordo com os critérios de inclusão (ver acima), podem ser avaliados para novo tratamento com SIRT.

TC de tórax, abdômen e pelve, amostras de sangue para avaliação de eficácia (CA 19-9 e CEA) e questionários de qualidade de vida: EORTC QLQ-C30 e EQ-5D-5L, serão coletados a cada 8 semanas (Dia 1 de número ímpar ciclos).

Reavaliações para possível ressecção ou modificação do tratamento serão realizadas a cada 8 semanas em reuniões regionais de MDT.

O tratamento continuará até a morte ou progressão do tumor. Os pacientes ressecados serão acompanhados até a morte ou recorrência ou pelo menos por três anos se não houver recorrência.

Os dados para pacientes passíveis de ressecção inicial e pacientes com doença metastática não hepática/hilo não hepática serão obtidos da coorte UNICORN (um estudo de coorte nacional em estabelecimento, que incluirá todos os pacientes com colangiocarcinoma independentemente do tratamento) como grupos de comparação .

Conclusão geral sobre risco-benefício Para o grupo aplicável de pacientes restam poucas ou nenhumas opções de tratamento e, portanto, considera-se que os benefícios superam os riscos