Tutkimus uuden radiologisen lääkeaineen terbium-161 DOTATATEn turvallisuuden ja tehon arvioimiseksi metastasoituneissa neuroendokriinisissä kasvaimissa (TENET)

Kohdennettu radionukliditerapia (TRT) on ydinfysiikan tekniikka, joka käyttää radiofarmaseutteja (RP) korkealla affiniteetilla kasvainten solujen pinnalle sijaitseviin reseptoreihin tai antigeeneihin terapeuttisen vaikutuksen saavuttamiseksi. TRT aiheuttaa vähemmän sivuvahinkoja kuin ulkoinen sädehoito (EBRT), koska kasvaimet ja niiden metastasit ottavat valikoivasti RP:t vastaan, mikä tuottaa korkeita säteilyannoksia syöpäsoluille ja minimoi annoksia normaaleille kudoksille. NETTER-1 ja -2 -tutkimukset ovat jo vahvistaneet PRRT:n (Peptide Receptor Radionuclide Therapy) lutetium-177 (Lu-177) DOTATATE:n ensimmäisen linjan TRT:ksi metastatoituneissa hyvin erilaistuneissa gastro-enteropankreatisissa neuroendokriinisissä kasvaimissa (GEP-NET).

Vaikka Lu-177 radionuklidina on turvallinen ja BARC tuottaa sen kotimaisesti, viimeaikainen maailmanlaajuinen tämän isotoopin pula on johtanut terbium-161 (Tb-161):n kehittämiseen. Terbium-161 kuuluu samaan lantanoidien perheeseen kuin Lu-177 ja tarjoaa samat fysikaaliset ominaisuudet.

Tb-161:n ylivoima Lu-177:ään verrattuna johtuu sen perusominaisuudesta, Auger-elektronien (AE) emissiosta.(4) Tärkeimmät radionuklidien ominaisuudet ydinfysiikassa tai sädeonkologiassa ovat lineaarinen energiansiirto ja kantama; jotka määrittävät soluvahingon kohdesolulle ja normaalille solulle. Verrattuna beetasäteilyyn (kuten Lu-177:ssä), AE:t ovat tappavimpia syöpäsoluille, kun ne emittoituvat solun tumaa lähellä ja erityisesti DNA:han sisällytettyinä. AE:t aiheuttavat DNA-vahinkoja sekä suoraan että epäsuorasti veden radiolyysin kautta. AE:t voivat myös tappaa kohdennettuja syöpäsoluja vahingoittamalla solukalvoa ja tuottamalla enemmän kohdennettuja ja tappavia vaikutuksia. Lisäksi tärkeää on, että koska tämän energian toimituskantama on suhteellisesti lyhyempi verrattuna beetasäteilijöihin, sivustovaikutus ja ristisäteilyvaikutus ovat merkityksettömiä, mikä ei aiheuta vahinkoa ympäröiville soluille.

Monte-Carlo-simulaatiot: Larauze et al arvioi absorboituneita annoksia CELLDOSE:lla suoritetuista simulaatioista, joka on kotitekoinen Monte Carlo -raitarakennuskoodi elektronien kuljetuksen simulointiin vedessä perustuen elastisen sirontan, elektronisen virityksen ja ionisaation kuvaaviin differentiaali- ja kokonaisvuorovaikutuspoikkileikkauksiin. Absorboituneita annoksia solun tumille ja solukalvoille (intranukleaarisella radionuklidipaikalla, vain tumien absorboituneita annoksia arvioitiin) arvioitiin. Tässä kasvainklusterimallissa, kun kaikki solut oli kohdennettu, ja radionuklidin sijainnista riippuen, Tb-161 toimi 2–3 kertaa korkeammat tumien absorboituneet annokset kuin Lu-177, mutta myös 2–6 kertaa korkeammat absorboituneet annokset solukalvoille. Ionisoivan säteilyn vuorovaikutus solukalvon kanssa aiheuttaa sfingomyeliinin hydrolyysi seramidiksi, aloittaen apoptoosin.

Spoormans et al suoritti soludosimetrian absorboituneen annoksen kvantifioimiseksi solun tumalle ja vertasi annos-vaste-käyriä arvioidakseen suhteellisen biologisen tehokkuuden eroja in vitro Tb-161:n ja Lu-177:n välillä. (7) Tb-161-DOTATATE toimi 3,6 kertaa korkeamman annoksen tumalle kyllästetyssä reseptorisidonnassa verrattuna vastaaviin Lu-177:llä merkittyihin vastineisiinsa. Tämä lisääntynyt tumaan absorboitunut annos johtui pääasiassa Tb-161:n lisäemittoimista sisäisistä konversioelektronista.

Verberg et al teki vertailevan dosimetrisen analyysin Lu-177 DOTATATE:sta ja Tb-161 DOTATATE:sta laskemalla säteilyn absorboituneen annoksen kasvaimelle sekä ei-kohdeelinten normaaliin biodistribuutioon aikuisten ihmisfantomimalleilla. Lu-177:n korvaaminen Tb-161:llä johtaa 40 %:n kasvuun toimitettuun annokseen aktiivisuusyksikköä kohti kasvainkudokseen (10 g kasvaimessa: 2,9 Gy/GBq ja 4,1 Gy/GBq) sekä annosta rajoittavaan ei-kohdekudokseen (munuaiset: 39 % (0,73 Gy/GBq ja 1,01 Gy/GBq), luuydin: 42 % (0,04 Gy/GBq ja 0,06 Gy/GBq)).

Ensimmäiset ihmistutkimukset: Solun selviytymis- ja dosimetriatutkimusten läpäisyn jälkeen Baum et al käytti Tb-161 DOTATATE:ta 2 potilaalla, toisella paraganglioomalla ja toisella metastatoituneella neuroendokriinisellä kasvaimella, joista molemmat olivat refraktoorisia Lu-177 DOTATATE -hoidolle. Potilaat antoivat virallisen suostumuksensa tähän hoitoon, ja Tb-161 DOTATATE annettiin standardin PRRT-protokollan mukaisesti. Hoidon jälkeiset SPECT/CT-kuvat otettiin, jotka osoittivat merkkiaineen paikantumisen haluttuihin kasvainpaikkoihin. Potilaan aikana, välittömästi jälkeen tai seurantakatselmuksessa Tb-161-DOTATATE:n annostelun jälkeen ei havaittu tai raportoitu haittatapahtumia tai elintoimintojen muutoksia. Haittatapahtumien yhteisten termikriteerien mukaan ei ollut kliinisesti merkittäviä muutoksia asianomaisissa laboratorioarvoissa (hematologinen, munuais- ja maksapaneeli) potilaan myöhemmässä seurannassa Tb-161-DOTATATE:n annostelun jälkeen.

Ydinfysiikan osasto, TMH ja ACTREC on jo saanut Atomic Energy Regulatory Board (AERB):n hyväksynnän ja on hoidellut 2 potilasta metastatoituneella NET:llä myötätuntoperusteisesti Tb-161 DOTATATE:lla, jotka olivat refraktoorisia Lu-177 DOTATATE:lle.

Tutkijat haluaisivat siis tutkia Tb-161 DOTATATE:n turvallisuutta ja tehokkuutta potilailla, joilla on metastatoitunut NET ja jotka ovat osoittaneet sairauden etenemistä Lu-177 DOTATATE PRRT-hoidon jälkeen.