Estudo para Avaliar a Segurança e Eficácia do Novo Radiofármaco Térbio-161 DOTATATE em Tumores Neuroendócrinos Metastáticos (TENET)

A terapia com radionuclídeos direcionada (TRT) é uma técnica de medicina nuclear que utiliza radiofármacos (RFs) com alta afinidade por recetores ou antigénios na superfície das células tumorais para alcançar um efeito terapêutico. A TRT causa menos danos colaterais do que a radioterapia externa (EBRT) porque os RFs são seletivamente absorvidos pelos tumores e suas metástases, administrando doses elevadas de radiação às células cancerígenas e minimizando as doses nos tecidos normais. Os ensaios NETTER-1 e 2 já estabeleceram a PRRT (Terapia com Radionuclídeos de Recetores de Peptídeos) com Lutécio-177 (Lu-177) DOTATATE como a primeira linha de TRT em tumores neuroendócrinos gastro-entero-pancreáticos (GEP-NETs) metastáticos bem diferenciados.

Embora o Lu-177 como radioisótopo seja seguro e produzido internamente pelo BARC, a recente escassez global deste isótopo levou ao desenvolvimento do Térbio-161 (Tb-161). O Térbio-161 pertence à mesma família de Lantanídeos que o Lu-177 e oferece as mesmas características físicas.

A superioridade do Tb-161 sobre o Lu-177 decorre da sua propriedade básica de emissão de eletrões Auger (AE).(4) As características mais importantes dos radioisótopos em Medicina Nuclear ou Oncologia de Radiação são a transferência linear de energia e o alcance; que são determinantes do dano celular à célula-alvo e à célula normal, respetivamente. Comparadas com as emissões beta (como no Lu-177), os AEs são mais letais para as células cancerígenas quando emitidos perto do núcleo da célula e especialmente quando incorporados no ADN. Os AEs causam danos no ADN tanto diretamente como indiretamente através da radiólise da água. Os AEs também podem matar células cancerígenas alvo danificando a membrana celular e produzindo efeitos mais direcionados e letais. Além disso, o ponto importante é que, como o alcance de entrega desta energia é relativamente mais curto em comparação com os emissores beta, há um efeito espectador e de fogo cruzado insignificante, não causando assim danos às células circundantes.

Simulações de Monte-Carlo: Larauze et al avaliaram as doses absorvidas a partir de simulações realizadas com o CELLDOSE, que é um código caseiro de Monte Carlo de estrutura de trajetória para simular o transporte de eletrões na água, baseado em secções transversais de interação diferencial e total que descrevem o espalhamento elástico, a excitação eletrónica e a ionização. Foram avaliadas as doses absorvidas pelos núcleos celulares e membranas celulares (com uma localização intranuclear do radionuclídeo, apenas as doses nucleares absorvidas foram avaliadas). Neste modelo de aglomerado tumoral, quando todas as células foram alvo, e dependendo da localização do radionuclídeo, o Tb-161 administrou doses nucleares absorvidas 2 a 3 vezes superiores às do Lu-177, mas também doses absorvidas 2 a 6 vezes superiores nas membranas celulares. A interação da radiação ionizante com a membrana celular induz a hidrólise da esfingomielina em ceramida, iniciando a apoptose.

Spoormans et al realizaram dosimetria celular para quantificar a dose absorvida pelo núcleo da célula e compararam curvas dose-resposta para avaliar diferenças na eficácia biológica relativa in vitro, entre Tb-161 e Lu-177. (7) O Tb-161-DOTATATE administrou uma dose 3,6 vezes superior ao núcleo, respetivamente, do que as suas contrapartes marcadas com Lu-177 na ligação recetor saturada. Este aumento da dose absorvida pelo núcleo deveu-se principalmente à emissão adicional de eletrões de conversão interna pelo Tb-161.

Verberg et al realizaram uma análise dosimétrica comparativa do Lu-177 DOTATATE e Tb-161 DOTATATE, calculando a dose de radiação absorvida pelo tumor, bem como pelos órgãos não alvo da biodistribuição normal, em modelos fantoma humanos adultos. A substituição do Lu-177 pelo Tb-161 resulta num aumento da dose administrada por unidade de atividade ao tecido tumoral em 40% (num tumor de 10 g: 2,9 Gy/GBq e 4,1 Gy/GBq, respetivamente), bem como ao tecido não alvo limitador de dose (rins: 39% (0,73 Gy/GBq e 1,01 Gy/GBq, respetivamente), medula óssea: 42% (0,04 Gy/GBq e 0,06 Gy/GBq, respetivamente).

Estudos Pioneiros em Humanos: Após qualificação através dos estudos de sobrevivência celular e dosimetria, Baum et al utilizaram Tb-161 DOTATATE em 2 doentes, um com paraganglioma e outro com tumor neuroendócrino metastático, ambos refratários à terapia com Lu-177 DOTATATE. Os doentes consentiram formalmente em receber este tratamento e o Tb-161 DOTATATE foi administrado seguindo o protocolo PRRT padrão. Foram adquiridas imagens SPECT/TC pós-terapia que mostraram localização do traçador nos locais tumorais desejados. Nenhum evento adverso e nenhuma alteração nos parâmetros vitais foram observados ou relatados pelo doente durante, imediatamente após ou na revisão de seguimento do doente após a administração de Tb-161-DOTATATE. De acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos, não houve alterações clinicamente significativas nos valores laboratoriais relevantes (painel hematológico, renal e hepático) no seguimento subsequente do doente após a administração de Tb-161-DOTATATE.

O Departamento de Medicina Nuclear, TMH e ACTREC já obteve aprovação do Conselho Regulador de Energia Atómica (AERB) e tratou 2 doentes com NET metastático em base compassiva com Tb-161 DOTATATE, que eram refratários ao Lu-177 DOTATATE.

Os investigadores pretendem, portanto, estudar a segurança e eficácia do Tb-161 DOTATATE em doentes com NET metastático que mostraram progressão da doença após tratamento com PRRT de Lu-177 DOTATATE.