Anti-Tac leukemian hoitoon
maanantai 13. elokuuta 2012 päivittänyt: National Cancer Institute (NCI)
Vaiheen I/II tutkimus humanisoidun anti-Tacin (Zenapax (tavaramerkki)) tehokkuudesta ja toksisuudesta Tac:ta ilmentävän aikuisten T-soluleukemian hoidossa
Tutkimuksen tarkoituksena oli määrittää: (1) humanisoidun anti-Tacin (daklitsumabi) (Zenapax (rekisteröity tavaramerkki)) toksisuus ja suurin siedetty annos (MTD) potilailla, joilla on aikuisten T-soluleukemia/lymfooma (ATL) ; (2) määrittää Zenapaxin (rekisteröity tavaramerkki) annos, joka tarvitaan tyydyttämään interleukiini 2 -reseptori alfa (IL-2R) alfa potilailla, joilla on ATL; (3) määrittää kliininen vaste humanisoidulle (Hu) anti-Tac:lle (Zenapax (rekisteröity tavaramerkki) potilailla, joilla on Tac:a ilmentävä aikuisten T-soluleukemia); ja (4) määrittää infusoidun humanisoidun (Hu) seerumin poistumiskäyrä (farmakokinetiikka) )-anti-Tac potilailla, joilla on ATL.
Tämä tutkimus edusti Metabolism Branch National Cancer Instituten (NCI) protokollien laajennusta, jossa hyödynnettiin ryhmämme ATL:n hoitoon kehittämän alkuperäisen hiiren anti-Tac monoklonaalisen vasta-aineen (mAb) modifikaatioita.
Näiden terapeuttisten tutkimusten tieteellinen perusta on, että ATL-potilaiden leukeemiset solut ilmentävät pinnallaan epänormaalin korkeita pitoisuuksia Tac-antigeeniä (IL-2R-alfa), kun taas lepotilassa olevat normaalit solut, mukaan lukien potilaiden normaalit T-solut, eivät.
Yksi Hu-anti-Tacin oletettu vaikutustapa ATL:n hoidossa sisältää interleukiini 2:n (IL-2) vuorovaikutuksen keskeyttämisen sen kasvutekijäreseptorin kanssa.
Ollaksemme tehokkaita tässä tavoitteessa, meidän on ylläpidettävä IL-2-reseptorien (IL-2R) kylläisyyttä humanisoidulla anti-Tacilla, mikä estää IL-2-välitteistä proliferaatiota ja saa aikaan sytokiinien puutteen ja apoptoottisen solukuoleman leukemiasoluista.
Soveltuvia ATL-potilaita hoidettiin kasvavilla annoksilla Zenapaxia (rekisteröity tavaramerkki) ryhmien välillä National Institutes of Healthin (NIH) kliinisessä keskuksessa.
Potilasryhmät saivat riittävästi Zenapaxia (rekisteröity tavaramerkki) IL-2-reseptorin kyllästymisen aikaansaamiseksi 17 viikon ajan.
Kliininen vaste arvioitiin käyttämällä rutiininomaista immunologista ja kliinistä arviointia sekä tarkkailemalla IL-2R:n saturaatiota ja jäljellä olevien verenkierrossa olevien pahanlaatuisten solujen absoluuttista lukumäärää fluoresenssiaktivoidun solulajittelun (FACS) analyysillä käyttäen kahta fluorokromilla leimattua ei-ristireagoivaa vasta-ainetta IL:lle. -2-reseptori, anti-Tac ja 7G7/B6, samoin kuin vasta-aineet erilaistumisklusterille 3 (CD3), erilaistumisklusterille 4 (CD4), erilaistumisklusterille 7 (CD7) ja erilaistumisklusterille 8 (CD8).
Lisäksi vasteet arvioitiin leukemiapotilailla T-solureseptorigeenien järjestyksen ja ihmisen T-lymfotrooppisen viruksen tyypin 1 (HTLV-I) integraation Southern blot -analyysillä.
Lopuksi, valituilla potilailla terapeuttisen vasta-aineen farmakokinetiikan määrittelemiseksi oli suunnitellut infusoidun Hu-anti-Tacin (Zenapax (rekisteröity tavaramerkki)) seerumitasojen tarkkailu ajan funktiona.
Tämä tutkimus on olennainen osa ohjelmaamme, joka sisältää IL-2R-ohjattuja terapeuttisia tutkimuksia.
Jos humanisoidulla anti-Tac-hoidolla saavutetaan odotetusti osittaisia ja täydellisiä remissioita ATL-potilailla, ehdotamme, että sitä käytetään yksittäisenä aineena kytevän ja kroonisen ATL:n sairastaville potilaille sekä yhdessä kemoterapeuttisten aineiden kanssa uudenlaisen lähestymistavan tarjoamiseksi. ATL:n akuuttien ja lymfoomamuotojen hoitoon.
Suunnittelemme myös tulevaa kliinistä tutkimusta, jossa on myös tehty alustavia suunnitelmia arvioida Zenapaxin (rekisteröity tavaramerkki) kyllästysannosten tehoa ja toksisuutta ATL-potilailla verrattuna identtisiin Zenapaxin (rekisteröity tavaramerkki) annoksiin, jotka on annettu kohdan (90) yhteydessä. Y-kätinen 7G7/B6, ei-kilpaileva vasta-aine IL-2R alfalle tai yhdistelmänä kemoterapian kanssa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tausta:
Ihmisen T-lymfotrooppiseen virukseen 1 (HTLV-1) liittyvä aikuisen T-soluleukemia/lymfooma (ATL) on aggressiivinen lymfoproliferatiivinen sairaus.
Kemoterapialla on ollut rajallinen vaikutus eloonjäämiseen.
Interleukiini 2 -reseptori alfa (IL-2R-alfa) (CD25) yliekspressoituu ATL-soluissa, ja ATL:n kytevä ja krooninen vaihe on usein interleukiini 2:sta (IL-2) riippuvainen.
Monoklonaalinen vasta-aine daklitsumabi (Zenapax) estää interleukiini 2:n (IL-2) sitoutumisen reseptoriinsa.
Oletetaan, että daklitsumabi voi estää ATL:n kasvua.
Tavoitteet:
Humanisoidun anti-Tacin (daklitsumabi, Zenapax) toksisuuden ja suurimman siedetyn annoksen (MTD) määrittämiseksi potilailla, joilla on ATL.
Määrittää Zenapax-annos, joka tarvitaan tyydyttämään IL-2R-alfa potilailla, joilla on ATL.
Kliinisen vasteen humanisoidulle (Hu) anti-Tac:lle (Zenapax) määrittämiseksi potilailla, joilla on Tac:a ilmentävää kytevää ja kroonisen vaiheen aikuisten T-soluleukemiaa.
Infusoidun humanisoidun (Hu) - anti - Tac:n seerumin kuolemiskäyrän (farmakokinetiikka) määrittäminen potilailla, joilla on ATL.
Kelpoisuus:
Kytevä ja kroonisen vaiheen HTLV-1:een liittyvä aikuisten T-soluleukemia.
Vähintään 5 prosentin perifeerisen veren tai imusolmukkeiden pahanlaatuisista soluista on reagoitava anti-Tac (CD25) -vasta-aineen kanssa.
Ikä vähintään 10 vuotta vanha.
Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus.
Potilaat, joilla on aikaisempi hoito ja ilman sitä.
Potilaiden granulosyyttien määrän on oltava suurempi tai yhtä suuri kuin 500/mikrolitra,
verihiutaleita suurempi tai yhtä suuri kuin 25 000/mikrolitra,
ja kreatiniini alle 3,0 g/dl.
Design:
Vaiheen I potilaat kohortteissa 1-4 saivat seuraavat: kohortti 1: 2 mg/kg 60 minuutin aikana suonensisäisesti päivinä 1 ja 2; kohortti 2: 4 mg/kg 90 minuutin aikana suonensisäisesti päivänä 1, kerta-annos; kohortti 3: 6 mg/kg 90 minuutin aikana suonensisäisesti päivänä 1, kerta-annos; ja kohortti 4: 8 mg/kg 90 minuutin aikana suonensisäisesti päivänä 1, kerta-annos.
Potilaita, joilla on kytevä tai kroonisen vaiheen ATL, hoidetaan suonensisäisellä daklitsumabilla 8 mg/kg päivänä 0 ja viikoilla 2, 5, 8, 11 ja 14.
Potilaat, jotka saavat vasteen, jatkavat hoitoa daklitsumabilla 8 mg/kg joka 3. viikko enintään 24 kuukauden ajan.
Täydellisen vasteen (CR) saavuttaneet potilaat jatkavat daklitsumabihoitoa 8 mg/kg joka kolmas viikko 24 kuukauden ajan.
Potilaita, jotka saavuttavat osittaisen vasteen (PR), ylläpidetään daklitsumabiannoksella 8 mg/kg kolmen viikon välein edellyttäen, että PR säilyy eikä daklitsumabihoitoon liittyvää vakavaa haittatapahtumaa tai toksisuutta havaita.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
34
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
10 vuotta ja vanhemmat (AIKUINEN, OLDER_ADULT, LAPSI)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kaikki
Kuvaus
- KELPOISUUSEHDOT:
- Väestökanta.
- Potilaat, joilla on diagnosoitu kytevä tai krooninen ihmisen T-lymfotrooppisen viruksen tyyppi 1 (HTLV-I) liittyvä aikuisten T-soluleukemia.
SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
- Potilailla on oltava seerumin vasta-aineita HTLV-I:lle.
- Kaikilla potilailla on oltava histologisesti vahvistettu aikuisen T-soluleukemian/lymfooman diagnoosi.
- Vähintään 5 prosentin kunkin potilaan ääreisveren, imusolmukkeiden, keuhkojen tai ihon pahanlaatuisista soluista on reagoitava anti-Tac-mAb:n kanssa immunofluoresoivalla värjäyksellä määritettynä tai vaihtoehtoisesti seerumiliukoisen interleukiini 2:n (IL-2) reseptoritasojen on oltava suurempi kuin 1 000 yksikköä/ml (normaali geometrinen keskiarvo, 235; 95 %:n luottamusvälillä 112-502 yksikköä/ml).
- Kytevä tai kroonisen vaiheen Tac:a ilmentävä aikuisten T-soluleukemia, joka on määritelty Shimomyama-kriteerien (37) mukaan, on kelvollinen.
- Jotta potilaalla voidaan diagnosoida kytevä aikuisten T-soluleukemia (ATL), hänellä on oltava normaali lymfosyyttien määrä (alle 4 kertaa 10^3/mm^3), alle tai yhtä suuri kuin 5 prosenttia epänormaaleja lymfosyyttejä potilaan morfologisessa tutkimuksessa. perifeerinen verinäyte tai fluoresenssiaktivoitu solulajittelu (FACS) -analyysi (solut, joilla on homogeeninen värjäyskuvio ja enemmän kuin 1 logaritminen lisäys anti-Tac-piikin fluoresenssiemissiossa taustaekspressioon verrattuna),
- ei hyperkalsemiaa,
- laktaattidehydrogenaasi pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 kertaa normaalin yläraja,
- ei lymfadenopatiaa,
- ei mitään ylimääräisiä solmuelimiä ihoa tai keuhkoja lukuun ottamatta eikä pahanlaatuista pleuraeffuusiota tai askitesta.
- Jos epänormaali lymfosyyttien määrä on alle 5 prosenttia, potilaalla on oltava vähintään yksi histologisesti todistettu ihon ATL-leesio, jotta se voidaan diagnosoida kyteväksi ATL:ksi.
- Potilailla, joiden kiertävistä lymfosyyteistä yli 5 % on epänormaaleja, katsotaan olevan mitattavissa oleva sairaus.
- Potilaan granulosyyttien määrän on oltava vähintään 500/mm^3 ja verihiutaleiden määrän 25 000/mm^3.
- Potilaiden kreatiniinin tulee olla alle 3,0 mg/dl.
- Potilaiden Karnofskyn suorituskykypisteiden on oltava yli 60 prosenttia.
- ATL-potilaat, jotka eivät ole saaneet aikaisempaa kemoterapiaa, sekä ne, jotka ovat saaneet aikaisempaa kemoterapiaa, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen.
- Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa hoitoa monoklonaalisella vasta-aineella, mukaan lukien anti-Tac, voivat osallistua tutkimukseen edellyttäen, että heillä ei ole positiivista HAHA-arvoa (ihmisen vasta-aine humanisoidulle anti-Tacille) (eli tällaisten potilaiden arvon on oltava yli 250 ng /ml).
- ATL:n sytotoksinen kemoterapia on jätettävä pois kolmen viikon ajan ennen tutkimukseen osallistumista.
- Kortikosteroideja saavia potilaita ei kuitenkaan suljeta pois.
- Potilaiden elinajanodote on oltava yli 2 kuukautta.
- Tukikelpoisten potilaiden on oltava vähintään 10-vuotiaita.
- Yläikärajaa ei ole.
- Yli 18-vuotiaiden potilaiden tulee ymmärtää ja allekirjoittaa tietoinen suostumuslomake.
- Yli 10-vuotiaiden alaikäisten on annettava suostumus osallistuakseen tähän tutkimukseen.
POISTAMISKRITEERIT:
- Potilaat, joilla on oireinen keskushermoston sairaus, joka johtuu aikuisen T-soluleukemiasta, suljetaan pois.
- Kuitenkin potilaat, joilla on sekä ATL että toinen HTLV-I:hen liittyvä sairaus, trooppinen spastinen parapareesi (TSP), otetaan mukaan.
- Lisäksi Tac-proteiinia ekspressoivia T-soluja voi esiintyä aivo-selkäydinnesteessä (CSF) niin kauan kuin potilaalla ei ole oireista keskushermoston (CNS) sairautta.
- Raskaana olevat ja/tai imettävät potilaat eivät ole oikeutettuja tutkimukseen.
- Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat jätetään tutkimuksen ulkopuolelle.
- Potilaat, joiden seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi (SGOT) tai seerumin glutamiinipyruviinitransaminaasi (SGPT) ovat 5,0 kertaa normaalin ylärajaa suuremmat tai bilirubiini yli 2,9 mg/dl, suljetaan pois.
- Jos maksan toimintatestin katsotaan olevan kohonnut taustalla olevan ATL:n vuoksi, tätä parametria pidetään arvioimattomana parametrina toksisuuden määrittämisessä.
- Akuutti tai lymfoomavaiheen HTLV-1:een liittyvä aikuisten T-soluleukemia.
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: EI_SATUNNAISTUJA
- Inventiomalli: SINGLE_GROUP
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
KOKEELLISTA: Vaihe I - 2 mg/kg kohortti
2 mg/kg daklitsumabia 60 minuutin aikana laskimoon päivinä 1 ja 2
|
Muut nimet:
|
|
KOKEELLISTA: Vaihe I - 4 mg/kg kohortti
4 mg/kg daklitsumabia 90 minuutin ajan laskimoon ensimmäisenä päivänä, kerta-annos
|
Muut nimet:
|
|
KOKEELLISTA: Vaihe I - 6 mg/kg kohortti
6 mg/kg daklitsumabia 90 minuutin aikana laskimoon ensimmäisenä päivänä, kerta-annos
|
Muut nimet:
|
|
KOKEELLISTA: Vaihe I - 8 mg/kg kohortti
8 mg/kg daklitsumabia 90 minuutin ajan laskimoon ensimmäisenä päivänä, kerta-annos
|
Muut nimet:
|
|
KOKEELLISTA: Vaihe II - 8 mg/kg kohortti
8 mg/kg daklitsumabia 90 minuutin ajan laskimoon ensimmäisenä päivänä, kerta-annos
|
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vastauksen kesto
Aikaikkuna: 21-220 viikkoa
|
Vasteen kesto määriteltiin ajanjaksona siitä, kun aikavaste saavutetaan ensimmäisen kerran siihen aikaan, kun parhaasta vasteesta havaitaan eteneminen.
Vastaukset arvioidaan Maailman terveysjärjestön (WHO) muutetun kriteerin mukaan.
Osittainen vaste on >=50 %:n saturaatio vähentynyt kiertävien leukeemisten solujen määrässä; täydellinen vaste on kaikkien mitattavissa olevien ja ei-mitattavissa olevien sairauksien katoaminen, joka kestää yli 1 kuukauden; stabiili sairaus ovat potilaat, jotka eivät täytä kriteerejä; ja etenevä sairaus on >=25 %:n lisäys leukeemisten solujen määrässä.
|
21-220 viikkoa
|
|
Kokonaisselviytyminen
Aikaikkuna: 132,6 viikkoa
|
Mitattu potilaan suostumuksesta kuolemaan asti.
|
132,6 viikkoa
|
|
Prosenttiosuus osallistujista, joilla on kokonaisvastausprosentti
Aikaikkuna: jopa 220 viikkoa
|
Osallistujien kokonaisvasteprosentti määriteltiin täydellisenä vasteena (CR) + osittaisena vasteena (PR) tutkimuksen suostumuksesta, kunnes eteneminen mitattiin.
Vastaukset arvioitiin Maailman terveysjärjestön (WHO) muokatuilla kriteereillä.
Osittainen vaste on >=50 %:n saturaatio vähentynyt kiertävien leukeemisten solujen määrässä; täydellinen vaste on kaikkien mitattavissa olevien ja ei-mitattavissa olevien sairauksien katoaminen, joka kestää yli 1 kuukauden; ja etenevä sairaus on >=25 %:n lisäys leukeemisten solujen määrässä
|
jopa 220 viikkoa
|
|
Haitallisia tapahtumia aiheuttavien osallistujien määrä
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Tässä on haitallisten tapahtumien saaneiden osallistujien määrä.
Katso yksityiskohtainen luettelo haittatapahtumista haittatapahtumamoduulista.
|
12 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Kohler G, Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature. 1975 Aug 7;256(5517):495-7. doi: 10.1038/256495a0. No abstract available.
- Levy R, Miller RA. Tumor therapy with monoclonal antibodies. Fed Proc. 1983 Jun;42(9):2650-6. No abstract available.
- Catane R, Longo DL. Monoclonal antibodies for cancer therapy. Isr J Med Sci. 1988 Sep-Oct;24(9-10):471-6.
- Hakimi J, Chizzonite R, Luke DR, Familletti PC, Bailon P, Kondas JA, Pilson RS, Lin P, Weber DV, Spence C, et al. Reduced immunogenicity and improved pharmacokinetics of humanized anti-Tac in cynomolgus monkeys. J Immunol. 1991 Aug 15;147(4):1352-9.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Keskiviikko 1. joulukuuta 1999
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Tiistai 1. helmikuuta 2011
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Tiistai 1. helmikuuta 2011
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Tiistai 18. tammikuuta 2000
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Tiistai 18. tammikuuta 2000
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Keskiviikko 19. tammikuuta 2000
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (ARVIO)
Maanantai 20. elokuuta 2012
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Maanantai 13. elokuuta 2012
Viimeksi vahvistettu
Keskiviikko 1. elokuuta 2012
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- RNA-virusinfektiot
- Virussairaudet
- Infektiot
- Retroviridae-infektiot
- Immunologiset puutosoireyhtymät
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Lymfoproliferatiiviset häiriöt
- Lymfaattiset sairaudet
- Immunoproliferatiiviset häiriöt
- Leukemia, imusolmukkeet
- Deltaretrovirusinfektiot
- Leukemia
- Leukemia, T-solu
- HTLV-I-infektiot
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Immunosuppressiiviset aineet
- Immunologiset tekijät
- Daklitsumabi
Muut tutkimustunnusnumerot
- 000030
- 00-C-0030
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .