Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Anti-Tac для лечения лейкемии

13 августа 2012 г. обновлено: National Cancer Institute (NCI)

Исследование фазы I/II эффективности и токсичности гуманизированного анти-Tac (Зенапакс (торговая марка)) в терапии Т-клеточного лейкоза у взрослых, экспрессирующего Tac

Цель исследования состояла в том, чтобы определить: (1) токсичность и максимально переносимую дозу (MTD) гуманизированного анти-Tac (даклизумаба) (Zenapax (зарегистрированная торговая марка)) у взрослых пациентов с Т-клеточным лейкозом/лимфомой (ATL) ; (2) определить дозу зенапакса (зарегистрированная торговая марка), необходимую для насыщения рецептора интерлейкина 2 альфа (IL-2R) альфа у пациентов с ATL; (3) определить клинический ответ на гуманизированный (Hu) анти-Tac (Zenapax (зарегистрированная торговая марка)) пациентов с Tac-экспрессирующим Т-клеточным лейкозом взрослых; и (4) определить кривую затухания в сыворотке (фармакокинетику) инфузированного гуманизированного (Hu )-анти-Tac у пациентов с ATL. Это исследование представляет собой расширение протоколов Национального института рака отделения метаболизма (NCI) с использованием модификаций исходного мышиного моноклонального антитела против Tac (mAb), разработанного нашей группой для лечения ATL. Научная основа для этих терапевтических исследований заключается в том, что лейкемические клетки пациентов с ATL экспрессируют аномально высокие уровни Tac-антигена (IL-2R альфа) на своей поверхности, в то время как покоящиеся нормальные клетки, включая нормальные Т-клетки пациентов, этого не делают. Один предполагаемый способ действия Hu-anti-Tac при лечении ATL включает прерывание взаимодействия интерлейкина 2 (IL-2) с его рецептором фактора роста. Чтобы быть эффективными в этой цели, мы должны поддерживать насыщение рецепторов IL-2 (IL-2R) гуманизированным анти-Tac, тем самым предотвращая опосредованную IL-2 пролиферацию и приводя к депривации цитокинов и апоптотической гибели лейкозных клеток. Подходящих пациентов с ATL лечили возрастающими дозами Zenapax (зарегистрированная торговая марка) между группами в Клиническом центре Национального института здравоохранения (NIH). Группы пациентов получали Зенапакс (зарегистрированная торговая марка) в количестве, достаточном для насыщения рецептора ИЛ-2 в течение 17 недель. Клинический ответ оценивали с помощью рутинной иммунологической и клинической оценки, а также путем мониторинга насыщения IL-2R и абсолютного количества остаточных циркулирующих злокачественных клеток с помощью анализа сортировки клеток с активированной флуоресценцией (FACS) с использованием двух меченых флуорохромом перекрестно реагирующих антител к IL. -2, анти-Tac и 7G7/B6, а также антитела к кластеру дифференцировки 3 (CD3), кластеру дифференцировки 4 (CD4), кластеру дифференцировки 7 (CD7) и кластеру дифференцировки 8 (CD8). Кроме того, ответы пациентов с лейкемией оценивали с помощью Саузерн-блоттинга расположения генов Т-клеточного рецептора и интеграции человеческого Т-лимфотропного вируса типа 1 (HTLV-I). Наконец, у отдельных пациентов для определения фармакокинетики терапевтического антитела планировалось контролировать уровни в сыворотке инфузированного Hu-анти-Tac (Zenapax (зарегистрированная торговая марка)) в зависимости от времени. Это исследование является важным элементом нашей программы, включающей терапевтические исследования, направленные на IL-2R. Если, как и предполагалось, терапия гуманизированным анти-Tac приведет к частичной и полной ремиссии у пациентов с ATL, мы предложим использовать его в качестве монотерапии для пациентов с тлеющим и хроническим ATL и в сочетании с химиотерапевтическими агентами для обеспечения нового подхода. для лечения острой и лимфомной форм ОТЛ. Мы также планируем будущее клиническое испытание, в рамках которого также были составлены предварительные планы для оценки эффективности и токсичности у пациентов с ATL насыщающих доз Зенапакса (зарегистрированная торговая марка) по сравнению с идентичными дозами Зенапакса (зарегистрированная торговая марка), вводимыми в сочетании с (90). Y-образное 7G7/B6, неконкурирующее антитело к IL-2R альфа или в сочетании с химиотерапией.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Фон:

T-лимфотропный вирус человека типа 1 (HTLV-1), связанный с T-клеточным лейкозом/лимфомой взрослых (ATL), представляет собой агрессивное лимфопролиферативное заболевание.

Химиотерапия оказала ограниченное влияние на выживаемость.

Альфа-рецептор интерлейкина 2 (IL-2R альфа) (CD25) сверхэкспрессирован на клетках ATL, а вялотекущая и хроническая стадии ATL часто зависят от интерлейкина 2 (IL-2).

Моноклональное антитело даклизумаб (Зенапакс) ингибирует связывание интерлейкина 2 (ИЛ-2) с его рецептором.

Предполагается, что даклизумаб может ингибировать рост ATL.

Цели:

Определить токсичность и максимально переносимую дозу (МПД) гуманизированных анти-Tac (даклизумаб, зенапакс) у пациентов с АТЛ.

Определить дозу Зенапакса, необходимую для насыщения ИЛ-2Р альфа у пациентов с АТЛ.

Определить клинический ответ на гуманизированный (Hu) анти-Tac (Зенапакс) у пациентов с Tac-экспрессирующим тлеющим и хроническим Т-клеточным лейкозом взрослых.

Определить кривую выведения из сыворотки (фармакокинетику) введенного гуманизированного (Hu)-анти-Tac у пациентов с АТЛ.

Право на участие:

Тлеющая и хроническая стадия HTLV-1-ассоциированного Т-клеточного лейкоза взрослых.

По крайней мере, 5 процентов злокачественных клеток в периферической крови или лимфатических узлах должны реагировать с антителом против Tac (CD25).

Возраст больше или равен 10 годам.

У пациентов должно быть измеримое заболевание.

Пациенты с предшествующим лечением и без него.

Пациенты должны иметь количество гранулоцитов больше или равное 500/мкл,

тромбоциты больше или равны 25 000/мкл,

и креатинин менее 3,0 г/дл.

Дизайн:

Пациенты фазы I из когорт 1-4 получали следующее: когорта 1: 2 мг/кг в течение 60 минут внутривенно в дни 1 и 2; когорта 2: 4 мг/кг в течение 90 минут внутривенно в 1-й день, однократно; когорта 3: 6 мг/кг в течение 90 минут внутривенно в 1-й день, однократно; и когорта 4: 8 мг/кг в течение 90 минут внутривенно в 1-й день, однократная доза.

Пациентов с тлеющей или хронической стадией ОТЛ будут лечить внутривенным введением даклизумаба в дозе 8 мг/кг в день 0 и недели 2, 5, 8, 11 и 14.

Пациенты, достигшие ответа, будут продолжать лечение даклизумабом в дозе 8 мг/кг каждые 3 недели на срок до 24 месяцев.

Пациенты, достигшие полного ответа (ПО), будут продолжать лечение даклизумабом в дозе 8 мг/кг каждые 3 недели на срок до 24 месяцев.

Пациенты, достигшие частичного ответа (PR), будут продолжать получать даклизумаб в дозе 8 мг/кг, вводимой каждые 3 недели, при условии, что PR сохраняется и не наблюдается серьезных нежелательных явлений или токсичности, связанных с терапией даклизумабом.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

34

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

10 лет и старше (ВЗРОСЛЫЙ, OLDER_ADULT, РЕБЕНОК)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

  • КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ:
  • База населения.
  • Пациенты с диагнозом вялотекущий или хронический Т-лимфотропный вирус человека типа 1 (HTLV-I), ассоциированный с Т-клеточным лейкозом взрослых.

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

  • Пациенты должны иметь сывороточные антитела, направленные на HTLV-I.
  • Все пациенты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых.
  • По крайней мере, 5 процентов злокачественных клеток периферической крови, лимфатических узлов, легких или кожи каждого пациента должны реагировать с mAb против Tac, что определяется с помощью иммунофлуоресцентного окрашивания, или, в качестве альтернативы, уровни рецептора растворимого в сыворотке интерлейкина 2 (IL-2) должны быть более 1000 единиц/мл (нормальное среднее геометрическое, 235; с 95% доверительным интервалом от 112 до 502 единиц/мл).
  • Вялотекущая или хроническая стадия Tac-экспрессирующего Т-клеточного лейкоза взрослых, определяемая критериями Симомьямы (37), является приемлемой.
  • Чтобы поставить диагноз тлеющего Т-клеточного лейкоза взрослых (ATL), у пациента должно быть нормальное количество лимфоцитов (менее 4 x 10^3/мм^3), меньше или равное 5 процентам аномальных лимфоцитов при морфологическом исследовании. мазок периферической крови или анализ сортировки клеток с активированной флуоресценцией (FACS) (клетки с гомогенным рисунком окрашивания и более чем на 1 логарифмическое увеличение величины флуоресцентного излучения пика анти-Tac по сравнению с фоновой экспрессией),
  • отсутствие гиперкальциемии,
  • лактатдегидрогеназа меньше или равна 1,5 раза от верхней границы нормы,
  • нет лимфаденопатии,
  • без вовлечения внеузловых органов, кроме кожи или легких, без злокачественного плеврального выпота или асцита.
  • Если аномальное количество лимфоцитов составляет менее 5 процентов, у пациента должно быть по крайней мере одно гистологически подтвержденное поражение ATL кожи, чтобы быть диагностированным как тлеющий ATL.
  • Считается, что у пациентов с более чем 5% аномальных циркулирующих лимфоцитов заболевание поддается измерению.
  • У пациента должно быть количество гранулоцитов не менее 500/мм^3 и количество тромбоцитов 25 000/мм^3.
  • Пациенты должны иметь креатинин менее 3,0 мг/дл.
  • Пациенты должны иметь показатель работоспособности по шкале Карновского более 60 процентов.
  • Пациенты с ATL без, а также с предыдущей химиотерапией будут иметь право на включение в исследование.
  • Пациенты с предшествующей терапией моноклональными антителами, включая анти-Tac, будут иметь право на участие в исследовании при условии, что они не имеют положительного значения HAHA (человеческое антитело к гуманизированному анти-Tac) (т. е. такие пациенты должны иметь значение более 250 нг). /мл).
  • Требуется отказ от цитотоксической химиотерапии АТЛ за 3 недели до включения в исследование.
  • Однако не исключаются пациенты, получающие кортикостероиды.
  • Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни более 2 месяцев.
  • Подходящие пациенты должны быть старше или равны 10 годам.
  • Верхнего возрастного предела нет.
  • Пациенты старше 18 лет должны понимать и подписывать форму информированного согласия.
  • Приемлемые несовершеннолетние старше или равные 10 лет должны дать согласие на участие в этом исследовании.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

  • Пациенты с симптоматическим заболеванием центральной нервной системы, вызванным Т-клеточным лейкозом взрослых, будут исключены.
  • Однако будут включены пациенты, у которых есть как ATL, так и другое заболевание, связанное с HTLV-I, тропический спастический парапарез (TSP).
  • Кроме того, Tac-экспрессирующие Т-клетки могут присутствовать в спинномозговой жидкости (ЦСЖ), если у пациента нет симптоматического заболевания центральной нервной системы (ЦНС).
  • Беременные и/или кормящие пациенты не допускаются к участию в исследовании.
  • Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) исключаются из исследования.
  • Пациенты со значениями сывороточной глутаминовой щавелевоуксусной трансаминазы (SGOT) или сывороточной глутаминовой пировиноградной трансаминазы (SGPT) в 5,0 раз превышают верхний предел нормы или уровень билирубина превышает 2,9 мг/дл.
  • Если тест функции печени оценивается как повышенный из-за лежащего в основе ATL, этот параметр будет считаться неоцениваемым параметром для определения токсичности.
  • Острая или лимфомная стадия Т-клеточного лейкоза взрослых, связанного с HTLV-1.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: УХОД
  • Распределение: НЕСЛУЧАЙНО
  • Интервенционная модель: SINGLE_GROUP
  • Маскировка: НИКТО

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Фаза I - когорта 2 мг/кг
2 мг/кг даклизумаба в течение 60 минут внутривенно в 1 и 2 дни
Биологический: даклизумаб
Другие имена:
  • Зенапакс
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Фаза I - когорта 4 мг/кг
4 мг/кг даклизумаба в течение 90 минут внутривенно в 1-й день, однократно
Биологический: даклизумаб
Другие имена:
  • Зенапакс
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Фаза I - когорта 6 мг/кг
6 мг/кг даклизумаба в течение 90 минут внутривенно в 1-й день, однократно
Биологический: даклизумаб
Другие имена:
  • Зенапакс
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Фаза I - когорта 8 мг/кг
8 мг/кг даклизумаба в течение 90 минут внутривенно в 1-й день, однократно
Биологический: даклизумаб
Другие имена:
  • Зенапакс
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Фаза II - когорта 8 мг/кг
8 мг/кг даклизумаба в течение 90 минут внутривенно в 1-й день, однократно
Биологический: даклизумаб
Другие имена:
  • Зенапакс

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Продолжительность ответа
Временное ограничение: 21-220 недель
Продолжительность ответа определяли как интервал времени от момента первого достижения ответа до момента обнаружения наилучшего ответа. Ответы оцениваются по модифицированным критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Частичный ответ представляет собой снижение >=50% насыщения количества циркулирующих лейкозных клеток; полный ответ – исчезновение всех измеримых и неизмеримых заболеваний продолжительностью более 1 месяца; стабильное заболевание – больные, не соответствующие критериям; и прогрессирующее заболевание представляет собой >=25% увеличение числа лейкозных клеток.
21-220 недель
Общая выживаемость
Временное ограничение: 132,6 недели
Измеряется с момента согласия пациента до смерти.
132,6 недели
Процент участников с общим уровнем ответов
Временное ограничение: до 220 недель
Общая частота ответов участников определялась как полный ответ (ПО) + частичный ответ (ЧО) с момента получения согласия на исследование до измерения прогрессирования. Ответы оценивали по модифицированным критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Частичный ответ представляет собой снижение >=50% насыщения количества циркулирующих лейкозных клеток; полный ответ – исчезновение всех измеримых и неизмеримых заболеваний продолжительностью более 1 месяца; и прогрессирующее заболевание представляет собой >=25% увеличение количества лейкемических клеток
до 220 недель
Количество участников с нежелательными явлениями
Временное ограничение: 12 месяцев
Вот количество участников с неблагоприятными событиями. Подробный список нежелательных явлений см. в модуле нежелательных явлений.
12 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National Cancer Institute (NCI)

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 декабря 1999 г.

Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

1 февраля 2011 г.

Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

1 февраля 2011 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

18 января 2000 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

18 января 2000 г.

Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)

19 января 2000 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (ОЦЕНИВАТЬ)

20 августа 2012 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

13 августа 2012 г.

Последняя проверка

1 августа 2012 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 000030
  • 00-C-0030

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться