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Anti-Tac pour le traitement de la leucémie

13 août 2012 mis à jour par: National Cancer Institute (NCI)

Une étude de phase I/II sur l'efficacité et la toxicité de l'anti-tac humanisé (Zenapax (marque déposée)) dans le traitement de la leucémie à cellules T adulte exprimant Tac

Le but de l'étude était de déterminer : (1) la toxicité et la dose maximale tolérée (DMT) de l'anti-Tac humanisé (daclizumab), (Zenapax (marque déposée)) chez les patients atteints de leucémie/lymphome T adulte (ATL) ; (2) définir la dose de Zenapax (marque déposée) nécessaire pour saturer le récepteur alpha de l'interleukine 2 (IL-2R) alpha chez les patients atteints d'ATL ; (3) déterminer la réponse clinique à l'anti-Tac humanisé (Hu) (Zenapax (marque déposée) des patients atteints de leucémie à cellules T adultes exprimant Tac ; et (4) déterminer la courbe de dépérissement sérique (pharmacocinétique) de l'humanisé (Hu )-anti-Tac chez les patients atteints d'ATL. Cette étude représentait une extension des protocoles du Metabolism Branch National Cancer Institute (NCI) utilisant des modifications de l'anticorps monoclonal murin anti-Tac original (mAb) développé par notre groupe pour le traitement de l'ATL. La base scientifique de ces études thérapeutiques est que les cellules leucémiques des patients atteints d'ATL expriment des niveaux anormalement élevés de l'antigène Tac (IL-2R alpha) à leur surface alors que les cellules normales au repos, y compris les cellules T normales des patients, ne le font pas. Un mode d'action présumé de Hu-anti-Tac dans le traitement de l'ATL implique l'interruption de l'interaction de l'interleukine 2 (IL-2) avec son récepteur du facteur de croissance. Pour être efficace dans cet objectif, nous devons maintenir la saturation des récepteurs de l'IL-2 (IL-2R) avec un anti-Tac humanisé, empêchant ainsi la prolifération médiée par l'IL-2 et entraînant la privation de cytokines et la mort cellulaire apoptotique des cellules leucémiques. Les patients éligibles atteints d'ATL ont été traités avec des doses croissantes de Zenapax (marque déposée) entre les groupes du centre clinique des National Institutes of Health (NIH). Des groupes de patients ont reçu suffisamment de Zenapax (marque déposée) pour produire une saturation du récepteur de l'IL-2 pendant une période de 17 semaines. La réponse clinique a été évaluée à l'aide d'une évaluation immunologique et clinique de routine et en surveillant la saturation de l'IL-2R et le nombre absolu de cellules malignes circulantes résiduelles par analyse de tri cellulaire activé par fluorescence (FACS) à l'aide de deux anticorps sans réaction croisée marqués au fluorochrome contre l'IL -2 récepteur, anti-Tac et 7G7/B6, ainsi que des anticorps dirigés contre le cluster de différenciation 3 (CD3), le cluster de différenciation 4 (CD4), le cluster de différenciation 7 (CD7) et le cluster de différenciation 8 (CD8). En outre, les réponses ont été évaluées chez des patients atteints de leucémie par analyse par transfert de Southern de l'arrangement des gènes du récepteur des lymphocytes T et de l'intégration du virus T-lymphotrope humain de type 1 (HTLV-I). Enfin, chez certains patients, pour définir la pharmacocinétique de l'anticorps thérapeutique, on avait prévu de surveiller les taux sériques de l'Hu-anti-Tac infusé (Zenapax (marque déposée)) en fonction du temps. Cette étude est un élément essentiel de notre programme d'études thérapeutiques dirigées par l'IL-2R. Si, comme prévu, la thérapie avec des anti-Tac humanisés donne des rémissions partielles et complètes chez les patients atteints d'ATL, nous proposerons qu'elle soit utilisée comme agent unique pour les patients atteints d'ATL couvant et chronique et en association avec des agents chimiothérapeutiques pour fournir une nouvelle approche. pour le traitement des formes aiguës et lymphomateuses d'ATL. Nous prévoyons également un futur essai clinique où des plans provisoires ont également été élaborés pour évaluer l'efficacité et la toxicité chez les patients ATL de doses saturantes de Zenapax (marque déposée) par rapport à des doses identiques de Zenapax (marque déposée) administrées en association avec (90) Y-armed 7G7/B6, un anticorps non compétitif contre l'IL-2R alpha ou en association avec une chimiothérapie.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Arrière-plan:

Le virus T-lymphotrope humain de type 1 (HTLV-1) associé à la leucémie/lymphome T adulte (ATL) est un trouble lymphoprolifératif agressif.

La chimiothérapie a eu un impact limité sur la survie.

Le récepteur alpha de l'interleukine 2 (IL-2R alpha) (CD25) est surexprimé sur les cellules ATL et les stades incandescents et chroniques de l'ATL sont souvent dépendants de l'interleukine 2 (IL-2).

L'anticorps monoclonal daclizumab (Zenapax) inhibe la liaison de l'interleukine 2 (IL-2) à son récepteur.

On suppose que le daclizumab peut inhiber la croissance des ATL.

Objectifs:

Déterminer la toxicité et la dose maximale tolérée (DMT) de l'anti-Tac humanisé (daclizumab, Zenapax) chez les patients atteints d'ATL.

Définir la dose de Zenapax nécessaire pour saturer l'IL-2R alpha chez les patients atteints d'ATL.

Déterminer la réponse clinique à l'anti-Tac humanisé (Hu) (Zenapax) des patients atteints de leucémie à lymphocytes T adultes exprimant Tac et de stade chronique.

Déterminer la courbe de dépérissement sérique (pharmacocinétique) de l'humanisé (Hu) - anti - Tac perfusé chez les patients atteints d'ATL.

Admissibilité:

Leucémie à lymphocytes T adulte associée au HTLV-1 au stade couvant et chronique.

Au moins 5 % des cellules malignes du sang périphérique ou des ganglions lymphatiques doivent réagir avec l'anticorps anti-Tac (CD25).

Âge supérieur ou égal à 10 ans.

Les patients doivent avoir une maladie mesurable.

Patients avec et sans traitement préalable.

Les patients doivent avoir un nombre de granulocytes supérieur ou égal à 500/micro L,

plaquettes supérieures ou égales à 25 000/micro L,

et créatinine inférieure à 3,0 g/dL.

Conception:

Les patients de phase I des cohortes 1 à 4 ont reçu ce qui suit : cohorte 1 : 2 mg/kg en 60 minutes par voie intraveineuse les jours 1 et 2 ; cohorte 2 : 4 mg/kg en 90 minutes par voie intraveineuse le jour 1, dose unique ; cohorte 3 : 6 mg/kg en 90 minutes par voie intraveineuse le jour 1, dose unique ; et cohorte 4 : 8 mg/kg en 90 minutes par voie intraveineuse le jour 1, dose unique.

Les patients atteints d'ATL indolente ou chronique seront traités par daclizumab intraveineux à 8 mg/kg au jour 0 et aux semaines 2, 5, 8, 11 et 14.

Les patients obtenant une réponse continueront le traitement par daclizumab 8 mg/kg toutes les 3 semaines pendant 24 mois maximum.

Les patients obtenant une réponse complète (RC) poursuivront le traitement par daclizumab 8 mg/kg toutes les 3 semaines pendant 24 mois maximum.

Les patients obtenant une réponse partielle (RP) seront maintenus sous daclizumab 8 mg/kg administré toutes les 3 semaines à condition que la RP soit maintenue et qu'aucun événement indésirable grave ou toxicité liée au traitement par daclizumab ne soit observé.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

34

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

10 ans et plus (ADULTE, OLDER_ADULT, ENFANT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

  • CRITÈRE D'ÉLIGIBILITÉ:
  • Base démographique.
  • Patients ayant reçu un diagnostic de leucémie à cellules T de l'adulte associée au virus T-lymphotrope humain de type 1 (HTLV-I) latent ou chronique.

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

  • Les patients doivent avoir des anticorps sériques dirigés contre HTLV-I.
  • Tous les patients doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé de leucémie/lymphome T de l'adulte.
  • Au moins 5 % des cellules malignes du sang périphérique, des ganglions lymphatiques, des poumons ou du derme de chaque patient doivent réagir avec le mAb anti-Tac tel que déterminé par une coloration immunofluorescente ou, alternativement, les taux de récepteurs de l'interleukine 2 (IL-2) solubles dans le sérum doivent être supérieure à 1 000 unités/ml (moyenne géométrique normale, 235 ; avec un intervalle de confiance à 95 % de 112 à 502 unités/ml).
  • La leucémie à cellules T adulte exprimant Tac en phase couvante ou chronique définie par les critères de Shimomyama (37) est éligible.
  • Pour être diagnostiqué comme une leucémie à cellules T adulte (LTA) fumante, le patient doit avoir un nombre normal de lymphocytes (moins de 4 fois 10 ^ 3 / mm ^ 3), inférieur ou égal à 5% de lymphocytes anormaux lors de l'examen morphologique du frottis sanguin périphérique ou analyse par tri cellulaire activé par fluorescence (FACS) (cellules présentant un motif de coloration homogène et une augmentation supérieure à 1 log de l'amplitude de l'émission de fluorescence du pic anti-Tac par rapport à l'expression de fond),
  • pas d'hypercalcémie,
  • lactate déshydrogénase inférieure ou égale à 1,5 fois la limite supérieure de la normale,
  • pas d'adénopathie,
  • aucune atteinte des organes nodaux supplémentaires à l'exception de la peau ou des poumons et pas d'épanchement pleural malin ni d'ascite.
  • Si le nombre anormal de lymphocytes est inférieur à 5 %, le patient doit avoir au moins une lésion cutanée ATL prouvée histologiquement pour être diagnostiquée comme ATL couvant.
  • Les patients avec > 5 % de lymphocytes circulants anormaux sont considérés comme ayant une maladie mesurable.
  • Le patient doit avoir un nombre de granulocytes d'au moins 500/mm^3 et un nombre de plaquettes de 25 000/mm^3.
  • Les patients doivent avoir une créatinine inférieure à 3,0 mg/dl.
  • Les patients doivent avoir un score de performance Karnofsky supérieur à 60 %.
  • Les patients ATL sans, ainsi que ceux avec, une chimiothérapie antérieure seront éligibles pour être inclus dans l'étude.
  • Les patients ayant déjà reçu un traitement avec un anticorps monoclonal, y compris anti-Tac, seront éligibles pour l'étude à condition qu'ils n'aient pas une valeur HAHA (anticorps humain anti-Tac humanisé) positive (c'est-à-dire que ces patients doivent avoir une valeur supérieure à 250 ng /ml).
  • L'omission de la chimiothérapie cytotoxique pour l'ATL pendant 3 semaines avant l'entrée dans l'essai est requise.
  • Cependant, les patients recevant des corticoïdes ne seront pas exclus.
  • Les patients doivent avoir une espérance de vie supérieure à 2 mois.
  • Les patients éligibles doivent être âgés de 10 ans ou plus.
  • Il n'y a pas de limite d'âge supérieure.
  • Les patients de plus de 18 ans doivent être capables de comprendre et de signer un formulaire de consentement éclairé.
  • Les mineurs éligibles âgés de plus de 10 ans ou plus doivent donner leur consentement pour participer à cette étude.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  • Les patients atteints d'une maladie symptomatique du système nerveux central due à la leucémie à cellules T de l'adulte seront exclus.
  • Cependant, les patients atteints à la fois d'ATL et d'une autre maladie associée au HTLV-I, la paraparésie spastique tropicale (TSP), seront inclus.
  • De plus, les lymphocytes T exprimant Tac peuvent être présents dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) tant que le patient ne présente pas de maladie symptomatique du système nerveux central (SNC).
  • Les patientes enceintes et/ou allaitantes ne sont pas éligibles pour l'étude.
  • Les patients positifs au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont exclus de l'étude.
  • Les patients avec des valeurs sériques de transaminase glutamique oxaloacétique (SGOT) ou de transaminase glutamique pyruvique (SGPT) 5,0 fois supérieures à la limite supérieure de la normale ou une bilirubine supérieure à 2,9 mg/dl seront exclus.
  • Si un test de la fonction hépatique est jugé élevé en raison de l'ATL sous-jacent, ce paramètre sera considéré comme un paramètre non évaluable pour les déterminations de toxicité.
  • Leucémie à cellules T adulte associée à HTLV-1 de stade aigu ou lymphomateux.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: NON_RANDOMIZED
  • Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Phase I - Cohorte 2 mg/kg
2 mg/kg de daclizumab en 60 minutes par voie intraveineuse les jours 1 et 2
Biologique: daclizumab
Autres noms:
  • Zenapax
EXPÉRIMENTAL: Phase I - Cohorte 4 mg/kg
4 mg/kg de daclizumab pendant 90 minutes par voie intraveineuse le jour 1, dose unique
Biologique: daclizumab
Autres noms:
  • Zenapax
EXPÉRIMENTAL: Phase I - Cohorte 6 mg/kg
6 mg/kg de daclizumab pendant 90 minutes par voie intraveineuse le jour 1, dose unique
Biologique: daclizumab
Autres noms:
  • Zenapax
EXPÉRIMENTAL: Phase I - Cohorte 8 mg/kg
8 mg/kg de daclizumab pendant 90 minutes par voie intraveineuse le jour 1, dose unique
Biologique: daclizumab
Autres noms:
  • Zenapax
EXPÉRIMENTAL: Phase II - Cohorte 8 mg/kg
8 mg/kg de daclizumab pendant 90 minutes par voie intraveineuse le jour 1, dose unique
Biologique: daclizumab
Autres noms:
  • Zenapax

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Durée de la réponse
Délai: 21-220 semaines
La durée de la réponse a été définie comme l'intervalle entre le moment où la réponse est obtenue pour la première fois et le moment où la progression depuis la meilleure réponse est détectée. Les réponses sont évaluées selon des critères modifiés de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). La réponse partielle est une réduction >=50 % de la saturation du nombre de cellules leucémiques circulantes ; la réponse complète est la disparition de toute maladie mesurable et non mesurable durant plus d'un mois ; la maladie stable correspond aux patients qui ne répondent pas aux critères ; et la maladie progressive est une augmentation >= 25 % du nombre de cellules leucémiques.
21-220 semaines
La survie globale
Délai: 132,6 semaines
Mesuré à partir du moment où le patient est consentant jusqu'au décès.
132,6 semaines
Pourcentage de participants avec un taux de réponse global
Délai: jusqu'à 220 semaines
Le taux de réponse global des participants a été défini comme une réponse complète (RC) + une réponse partielle (RP) depuis le consentement à l'étude jusqu'à ce que la progression soit mesurée. Les réponses ont été évaluées selon les critères modifiés de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). La réponse partielle est une réduction >=50 % de la saturation du nombre de cellules leucémiques circulantes ; la réponse complète est la disparition de toute maladie mesurable et non mesurable durant plus d'un mois ; et la progression de la maladie correspond à une augmentation >= 25 % du nombre de cellules leucémiques
jusqu'à 220 semaines
Nombre de participants avec événements indésirables
Délai: 12 mois
Voici le nombre de participants avec des événements indésirables. Pour la liste détaillée des événements indésirables, voir le module sur les événements indésirables.
12 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 décembre 1999

Achèvement primaire (RÉEL)

1 février 2011

Achèvement de l'étude (RÉEL)

1 février 2011

Dates d'inscription aux études

Première soumission

18 janvier 2000

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

18 janvier 2000

Première publication (ESTIMATION)

19 janvier 2000

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)

20 août 2012

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

13 août 2012

Dernière vérification

1 août 2012

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 000030
  • 00-C-0030

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