Geenien tupakoinnin vuorovaikutus ja ateroskleroosin riski – ARIC:n liitännäinen

TAUSTA:

Vaikka tupakointi on vakiintunut ja voimakas riskitekijä ateroskleroottiselle verisuonisairaudelle, yksilöllinen alttius tupakoinnille vaihtelee huomattavasti, mikä viittaa muuntajiin, kuten genomivaihteluihin. Useita keskeisiä entsyymejä, jotka osallistuvat mutageenisten tupakansavuyhdisteiden aktivoimiseen ja detoksifikaatioon, oksidatiiviseen stressiin ja DNA-vaurioihin, ilmentyvät sydämen ja verisuoniston kudoksissa ja ne edustavat mekaanisia reittejä tupakan aiheuttamaan patologiaan. Monilla näistä entsyymeistä on yhteisiä polymorfismeja (yli tai yhtä suuri esiintyvyys väestössä kuin 10 %), joilla on tunnetut toiminnalliset vaikutukset. Vaikka se on rajoitettu muutamiin entsyymeihin ja suunnittelun puutteet vaikeuttavat sitä, pieni määrä tutkimuksia on ehdottanut, että tupakansavun entsymaattinen aktivointi ja myrkkyjen poistaminen muuttaa tiettyjen tupakointiin liittyvien kardiovaskulaaristen seurausten riskiä.

SUUNNITTELUN KARRATIIVINEN:

Geneettisessä epidemiologisessa tutkimuksessa arvioidaan yleisiä geneettisiä polymorfismeja, jotka yhdessä tupakansavulle altistumisen kanssa voivat muuttaa ateroskleroosin ja sen kliinisten seurausten riskiä. Keskimäärin kuusi polymorfismia, jotka valitaan niiden esiintyvyyden ja toiminnallisen merkityksen, ilmentymisen merkityksellisissä kudoksissa, aiempien tutkimusten arvioinnin ja biologisen uskottavuuden perusteella, 19 geenistä, jotka osallistuvat aktivaatioon, detoksifikaatioon, oksidatiiviseen stressiin ja DNA:n korjausreitteihin, arvioidaan seuraavasti: apututkimus Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) -tutkimukselle. Tässä hyvin karakterisoidussa, kaksietnisessä kohortissa, jossa on 15 792 miestä ja naista, jotka ovat olleet aktiivisessa seurannassa vuodesta 1987–1989 (seurannan täydellisyys 96 %), tutkitaan viittä subkliinistä ateroskleroosia ja validoituja kliinisiä ateroskleroottisia tapahtumia kvantifioivaa päätepistettä. kohortti/tapauskontrollitila: sattuva sepelvaltimotauti, kaulavaltimon ateroskleroosi, ääreisvaltimotauti, sattuva aivohalvaus ja MRI-havaitut aivoinfarktit. Tutkimus on hyvin suunniteltu tutkimaan, kuinka DNA-sekvenssien polymorfismit voivat edistää tai estää tupakoinnin aterogeenisiä vaikutuksia ja kliinisten tapahtumien riskiä, ​​sekä tuoda uutta tietoa geneettisen variaation roolista reagoinnissa ympäristöön kohdistuviin loukkauksiin ja myrkyllisiin aineisiin.

Tapauskohortti- tai tapauskontrolli-lähestymistapaa käytetään käyttämällä Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) -tutkimuksen tietoja. Noin 20 polymorfismia tutkitaan suhteessa viiteen sydän- ja verisuonisairauksien (CVD) päätepisteeseen. Tutkittavat polymorfismit luokitellaan joko a) faasin I (aktivaatio) entsyymien, b) faasin II (detoksifikaatio) entsyymien, c) oksidatiivisen stressin entsyymien tai d) DNA:n korjausentsyymien variantteiksi. Sydän- ja verisuonitautien päätepisteitä ovat sepelvaltimotautitapaukset (n=1 101), aivohalvaustapaukset (n=323), yleinen ääreisvaltimotauti (n=237 tapausta), magneettikuvauksella määritetty kaulavaltimon ateroskleroosi (n=504). tapauksia) ja aivoinfarktit (n=237 tapausta). Kontrollit koostuvat 1 062 kontrollista, jotka valitaan käynnillä 1, ja 237 käynnin 3 kontrollia aivoinfarktitapauksia varten. Tilastollinen lähestymistapa perustuu riskien suhteelliseen regressioon tapauskohtaisten sepelvaltimotautien ja aivohalvauksen päätepisteiden osalta ja logistiseen regressioon muiden sydän- ja verisuonitautien tulosten osalta. Sekä additiivisia että multiplikatiivisia vuorovaikutuksen muotoja testataan.