Interactions gène-tabagisme et risque d'athérosclérose - accessoire à l'ARIC

ARRIÈRE-PLAN:

Alors que le tabagisme est un facteur de risque bien établi et puissant pour la maladie vasculaire athéroscléreuse, la susceptibilité individuelle au tabagisme varie considérablement, suggérant des modificateurs tels que la variation génomique. Plusieurs enzymes clés impliquées dans l'activation et la détoxification des composés mutagènes de la fumée de tabac, le stress oxydatif et les dommages à l'ADN sont exprimées dans les tissus du cœur et du système vasculaire et représentent des voies mécanistes pour la pathologie induite par le tabac. Beaucoup de ces enzymes ont des polymorphismes communs (prévalence supérieure ou égale à 10 % dans la population) avec des effets fonctionnels connus. Bien que limité à quelques enzymes et gêné par des défauts de conception, un petit nombre d'études ont suggéré que l'activation enzymatique et la détoxification de la fumée de tabac modifient le risque de certains résultats cardiovasculaires associés au tabagisme.

NARRATIF DE CONCEPTION :

L'étude d'épidémiologie génétique évaluera les polymorphismes génétiques courants qui, combinés à l'exposition à la fumée de tabac, peuvent modifier le risque d'athérosclérose et ses séquelles cliniques. Une moyenne de six polymorphismes, sélectionnés sur la base de leur prévalence et de leur signification fonctionnelle, de leur expression dans les tissus pertinents, de leur évaluation dans des études antérieures et de leur plausibilité biologique, parmi 19 gènes impliqués dans l'activation, la détoxification, le stress oxydatif et les voies de réparation de l'ADN seront évalués comme une étude auxiliaire à l'étude ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities). Dans cette cohorte bi-ethnique bien caractérisée de 15 792 hommes et femmes sous suivi actif depuis 1987-89 (complétude du suivi 96%), cinq paramètres quantifiant l'athérosclérose subclinique et les événements athérosclérotiques cliniques validés seront étudiés en cas- mode cohorte/cas-témoins : maladie coronarienne incidente, athérosclérose carotidienne, maladie artérielle périphérique, accident vasculaire cérébral incident et infarctus cérébraux détectés par IRM. L'étude est bien conçue pour étudier comment les polymorphismes de séquence d'ADN peuvent favoriser ou inhiber les effets athérogènes du tabagisme et le risque d'événements cliniques, et pour apporter de nouvelles connaissances sur le rôle de la variation génétique dans la réponse aux agressions environnementales et aux substances toxiques.

Une approche cas-cohorte ou cas-témoin sera adoptée, en utilisant les données de l'étude Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). Environ 20 polymorphismes seront examinés en relation avec cinq critères d'évaluation des maladies cardiovasculaires (MCV). Les polymorphismes à examiner sont classés comme variants soit a) des enzymes de phase I (activation), b) des enzymes de phase II (détoxification), c) des enzymes de stress oxydatif ou d) des enzymes de réparation de l'ADN. Les paramètres CVD comprennent les cas incidents de maladie coronarienne (CHD) (n = 1 101), les cas incidents d'AVC (n = 323), la maladie artérielle périphérique (MAP) prévalente (n = 237 cas), l'athérosclérose carotidienne déterminée par IRM (n = 504 cas) et les infarctus cérébraux (n=237cas). Les contrôles consisteront en 1 062 contrôles sélectionnés à la visite 1 et 237 contrôles à la visite 3 pour les cas d'infarctus cérébral. L'approche statistique sera basée sur la régression des risques proportionnels pour les critères d'évaluation des accidents coronariens et des accidents vasculaires cérébraux, et sur la régression logistique pour les autres résultats cardiovasculaires. Les formes additives et multiplicatives d'interaction seront testées.