Взаимодействия генов при курении и риск атеросклероза - дополнение к ARIC

ФОН:

В то время как курение сигарет является общепризнанным и мощным фактором риска атеросклеротических заболеваний сосудов, индивидуальная восприимчивость к курению значительно различается, что предполагает модификаторы, такие как геномная изменчивость. Несколько ключевых ферментов, вовлеченных в активацию и детоксикацию мутагенных соединений табачного дыма, окислительный стресс и повреждение ДНК, экспрессируются в тканях сердца и сосудистой системы и представляют собой механистические пути для вызываемой табаком патологии. Многие из этих ферментов имеют общие полиморфизмы (больше или равно 10% распространенности в популяции) с известными функциональными эффектами. Небольшое количество исследований, ограниченных несколькими ферментами и ограниченных недостатками дизайна, показало, что ферментативная активация и детоксикация табачного дыма изменяет риск определенных сердечно-сосудистых исходов, связанных с курением сигарет.

ОПИСАНИЕ ДИЗАЙНА:

Генетическое эпидемиологическое исследование позволит оценить распространенные генетические полиморфизмы, которые в сочетании с воздействием табачного дыма могут изменить риск атеросклероза и его клинических последствий. Среднее значение шести полиморфизмов, выбранных на основе их распространенности и функциональной значимости, экспрессии в соответствующих тканях, оценки в предыдущих исследованиях и биологической достоверности, в пределах 19 генов, участвующих в путях активации, детоксикации, окислительного стресса и репарации ДНК, будет оцениваться как вспомогательное исследование к исследованию риска атеросклероза в сообществах (ARIC). В этой хорошо охарактеризованной биэтнической когорте из 15 792 мужчин и женщин, находящихся под активным наблюдением с 1987-89 гг. (полнота наблюдения 96%), будут изучены пять конечных точек, количественно определяющих субклинический атеросклероз и подтвержденные клинические атеросклеротические явления. режим когорты/случай-контроль: возникшая ишемическая болезнь сердца, атеросклероз сонных артерий, заболевание периферических артерий, случайный инсульт и МРТ-обнаруженные инфаркты головного мозга. Исследование хорошо разработано для изучения того, как полиморфизмы последовательностей ДНК могут способствовать или ингибировать атерогенные эффекты курения и риск клинических событий, а также для получения новых знаний о роли генетической изменчивости в ответ на экологические воздействия и токсиканты.

Будет применяться подход «случай-когорта» или «случай-контроль» с использованием данных исследования риска атеросклероза в сообществах (ARIC). Приблизительно 20 полиморфизмов будут исследованы в отношении пяти конечных точек сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Исследуемые полиморфизмы классифицируют как варианты либо а) ферментов фазы I (активации), b) ферментов фазы II (детоксикации), c) ферментов окислительного стресса или d) ферментов репарации ДНК. Конечные точки ССЗ включают случаи ишемической болезни сердца (ИБС) (n = 1101), случаи инсульта (n = 323), распространенное заболевание периферических артерий (PAD) (n = 237 случаев), атеросклероз сонных артерий, определенный с помощью МРТ (n = 504). случаев) и инфарктов головного мозга (n=237 случаев). Контроли будут состоять из 1062 контролей, выбранных при посещении 1, и 237 контролей при посещении 3 для случаев инфаркта головного мозга. Статистический подход будет основан на пропорциональной регрессии рисков для конечных точек возникновения ИБС и инсульта и на логистической регрессии для других исходов ССЗ. Будут тестироваться как аддитивные, так и мультипликативные формы взаимодействия.