Gene-by-smoking interaksjoner og risiko for åreforkalkning - hjelpemiddel til ARIC

BAKGRUNN:

Mens sigarettrøyking er en veletablert og potent risikofaktor for aterosklerotisk vaskulær sykdom, varierer individuell mottakelighet for røyking betydelig, noe som tyder på modifikatorer som genomisk variasjon. Flere nøkkelenzymer involvert i aktivering og avgiftning av mutagene tobakksrøykforbindelser, oksidativt stress og DNA-skade kommer til uttrykk i vevet i hjertet og vaskulaturen og representerer mekanistiske veier for tobakksindusert patologi. Mange av disse enzymene har vanlige polymorfismer (større enn eller lik for 10 % prevalens i befolkningen) med kjente funksjonelle effekter. Selv om det er begrenset til noen få enzymer og hemmet av mangler i design, har et lite antall studier antydet at enzymatisk aktivering og avgiftning av tobakksrøyk modifiserer risikoen for visse kardiovaskulære utfall assosiert med sigarettrøyking.

DESIGN NARRATIV:

Den genetiske epidemiologiske studien vil evaluere vanlige genetiske polymorfismer som, i kombinasjon med eksponering for tobakksrøyk, kan endre risikoen for åreforkalkning og dens kliniske følgetilstander. Gjennomsnittlig seks polymorfismer, valgt på grunnlag av deres prevalens og funksjonelle betydning, uttrykk i relevant vev, evaluering i tidligere studier og biologisk plausibilitet, innenfor 19 gener involvert i aktivering, avgiftning, oksidativt stress og DNA-reparasjonsveier vil bli evaluert som en tilleggsstudie til studien Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). I denne velkarakteriserte, bi-etniske kohorten av 15 792 menn og kvinner under aktiv oppfølging siden 1987-89 (fullstendighet av oppfølging 96%), vil fem endepunkter som kvantifiserer subklinisk aterosklerose og validerte kliniske aterosklerotiske hendelser bli studert i tilfelle- kohort-/tilfellekontrollmodus: tilfeldig koronar hjertesykdom, karotis aterosklerose, perifer arteriell sykdom, tilfeldig hjerneslag og MR-detekterte hjerneinfarkter. Studien er godt designet for å studere hvordan DNA-sekvenspolymorfismer kan fremme eller hemme de aterogene effektene av røyking og risikoen for kliniske hendelser, og for å bidra med ny kunnskap om rollen til genetisk variasjon i responsen på miljøfornærmelser og giftstoffer.

En case-cohort- eller case-control-tilnærming vil bli tatt, ved å bruke data fra studien Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). Omtrent 20 polymorfismer vil bli undersøkt i forhold til fem endepunkter for hjerte- og karsykdom (CVD). Polymorfismene som skal undersøkes er klassifisert som varianter av enten a) fase I (aktivering) enzymer, b) fase II (avgifting) enzymer, c) oksidativt stress enzymer, eller d) DNA-reparasjonsenzymer. CVD-endepunktene inkluderer tilfeller av koronar hjertesykdom (CHD) (n=1101), tilfeller av hjerneslag (n=323), utbredt perifer arteriesykdom (PAD) (n=237 tilfeller), aterosklerose i halspulsåren bestemt ved MR (n=504) tilfeller), og hjerneinfarkt (n=237 tilfeller). Kontroller vil bestå av 1 062 kontroller valgt ved besøk 1, og 237 kontroller for besøk 3 for hjerneinfarkttilfellene. Den statistiske tilnærmingen vil være basert på proporsjonal fare-regresjon for hendelse CHD og slagendepunkter, og logistisk regresjon for andre CVD-utfall. Både additive og multiplikative former for interaksjon vil bli testet.