Gen-durch-Rauchen-Wechselwirkungen und Atherosklerose-Risiko – ergänzend zu ARIC

HINTERGRUND:

Während Zigarettenrauchen ein gut etablierter und potenter Risikofaktor für atherosklerotische Gefäßerkrankungen ist, variiert die individuelle Anfälligkeit für das Rauchen erheblich, was auf Modifikatoren wie genomische Variationen hindeutet. Mehrere Schlüsselenzyme, die an der Aktivierung und Entgiftung von mutagenen Tabakrauchverbindungen, oxidativem Stress und DNA-Schäden beteiligt sind, werden in den Geweben des Herzens und des Gefäßsystems exprimiert und repräsentieren mechanistische Wege für tabakinduzierte Pathologien. Viele dieser Enzyme haben gemeinsame Polymorphismen (Prävalenz größer oder gleich 10 % in der Bevölkerung) mit bekannten funktionellen Wirkungen. Obwohl auf wenige Enzyme beschränkt und durch Mängel im Design behindert, deutet eine kleine Anzahl von Studien darauf hin, dass die enzymatische Aktivierung und Entgiftung von Tabakrauch das Risiko bestimmter kardiovaskulärer Folgen im Zusammenhang mit dem Zigarettenrauchen modifiziert.

DESIGN-NARRATIVE:

Die genetische epidemiologische Studie wird häufige genetische Polymorphismen bewerten, die in Kombination mit Tabakrauch das Risiko von Atherosklerose und ihren klinischen Folgen verändern können. Durchschnittlich sechs Polymorphismen, ausgewählt auf der Grundlage ihrer Prävalenz und funktionellen Bedeutung, Expression in relevanten Geweben, Bewertung in früheren Studien und biologischer Plausibilität, innerhalb von 19 Genen, die an Aktivierung, Entgiftung, oxidativem Stress und DNA-Reparaturwegen beteiligt sind, werden als bewertet eine ergänzende Studie zur Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC)-Studie. In dieser gut charakterisierten, biethnischen Kohorte von 15.792 Männern und Frauen, die seit 1987-89 aktiv nachbeobachtet werden (Vollständigkeit der Nachbeobachtung 96 %), werden fünf Endpunkte, die subklinische Atherosklerose und validierte klinische atherosklerotische Ereignisse quantifizieren, in Fallstudien untersucht. Kohorten-/Fall-Kontroll-Modus: Inzidente koronare Herzkrankheit, Atherosklerose der Halsschlagader, periphere arterielle Verschlusskrankheit, inzidenter Schlaganfall und MRT-erkannte Hirninfarkte. Die Studie ist gut darauf ausgelegt, zu untersuchen, wie DNA-Sequenzpolymorphismen die atherogenen Wirkungen des Rauchens und das Risiko klinischer Ereignisse fördern oder hemmen können, und neue Erkenntnisse über die Rolle der genetischen Variation bei der Reaktion auf Umweltbelastungen und Giftstoffe beizutragen.

Es wird ein Fall-Kohorten- oder Fall-Kontroll-Ansatz verfolgt, wobei Daten aus der Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC)-Studie verwendet werden. Ungefähr 20 Polymorphismen werden in Bezug auf fünf Endpunkte für kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD) untersucht. Die zu untersuchenden Polymorphismen werden als Varianten von entweder a) Phase I (Aktivierungs)-Enzymen, b) Phase II (Entgiftungs)-Enzymen, c) oxidativen Stress-Enzymen oder d) DNA-Reparatur-Enzymen klassifiziert. Die kardiovaskulären Endpunkte umfassen Fälle von koronarer Herzkrankheit (KHK) (n = 1.101), Schlaganfälle (n = 323), prävalente periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) (n = 237 Fälle), Atherosklerose der Halsschlagader, bestimmt durch MRT (n = 504). Fälle) und Hirninfarkte (n=237 Fälle). Die Kontrollen bestehen aus 1.062 Kontrollen, die bei Visit 1 ausgewählt wurden, und 237 Visit-3-Kontrollen für die Fälle von Hirninfarkt. Der statistische Ansatz basiert auf der Proportional-Hazards-Regression für Ereignis-KHK- und Schlaganfall-Endpunkte und der logistischen Regression für die anderen CVD-Ergebnisse. Es werden sowohl additive als auch multiplikative Interaktionsformen getestet.