Interacties tussen genen door roken en het risico op atherosclerose - Ondergeschikt aan ARIC

ACHTERGROND:

Hoewel het roken van sigaretten een gevestigde en krachtige risicofactor is voor atherosclerotische vasculaire aandoeningen, varieert de individuele gevoeligheid voor roken aanzienlijk, wat wijst op veranderingen zoals genomische variatie. Verschillende sleutelenzymen die betrokken zijn bij de activering en ontgifting van mutagene tabaksrookverbindingen, oxidatieve stress en DNA-schade komen tot uiting in de weefsels van het hart en het vaatstelsel en vertegenwoordigen mechanistische routes voor door tabak veroorzaakte pathologie. Veel van deze enzymen hebben gemeenschappelijke polymorfismen (meer dan of gelijk aan 10% prevalentie in de populatie) met bekende functionele effecten. Hoewel beperkt tot een paar enzymen en gehinderd door tekortkomingen in het ontwerp, heeft een klein aantal onderzoeken gesuggereerd dat enzymatische activering en ontgifting van tabaksrook het risico op bepaalde cardiovasculaire gevolgen die verband houden met het roken van sigaretten, wijzigt.

ONTWERP VERHAAL:

De genetische epidemiologische studie zal algemene genetische polymorfismen evalueren die, in combinatie met blootstelling aan tabaksrook, het risico op atherosclerose en de klinische gevolgen ervan kunnen wijzigen. Een gemiddelde van zes polymorfismen, geselecteerd op basis van hun prevalentie en functionele betekenis, expressie in relevante weefsels, evaluatie in eerdere studies en biologische plausibiliteit, binnen 19 genen die betrokken zijn bij activering, ontgifting, oxidatieve stress en DNA-herstelroutes, zullen worden geëvalueerd als een aanvullende studie bij de Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) studie. In dit goed gekarakteriseerde, bi-etnische cohort van 15.792 mannen en vrouwen onder actieve follow-up sinds 1987-89 (volledigheid van follow-up 96%), zullen vijf eindpunten die subklinische atherosclerose en gevalideerde klinische atherosclerotische gebeurtenissen kwantificeren, worden bestudeerd in geval- cohort/case-control modus: incidente coronaire hartziekte, atherosclerose van de halsslagader, perifere arteriële ziekte, incidente beroerte en MRI-gedetecteerde herseninfarcten. De studie is goed ontworpen om te bestuderen hoe DNA-sequentiepolymorfismen de atherogene effecten van roken en het risico op klinische gebeurtenissen kunnen bevorderen of remmen, en om nieuwe kennis bij te dragen over de rol van genetische variatie in de reactie op milieubeledigingen en toxische stoffen.

Er zal een case-cohort- of case-control-benadering worden gevolgd, waarbij gebruik wordt gemaakt van gegevens uit de Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC)-studie. Er zullen ongeveer 20 polymorfismen worden onderzocht in relatie tot vijf cardiovasculaire ziekte (HVZ) eindpunten. De te onderzoeken polymorfismen worden geclassificeerd als varianten van ofwel a) Fase I (activerings-) enzymen, b) Fase II (ontgiftings-) enzymen, c) oxidatieve stress-enzymen, of d) DNA-reparatie-enzymen. De HVZ-eindpunten omvatten incidentele gevallen van coronaire hartziekte (CHD) (n=1.101), incidentele gevallen van een beroerte (n=323), prevalente perifere arterieziekte (PAV) (n=237 gevallen), atherosclerose van de halsslagader bepaald door MRI (n=504 gevallen) en herseninfarcten (n=237 gevallen). De controles zullen bestaan ​​uit 1.062 controles geselecteerd bij bezoek 1 en 237 controles bij bezoek 3 voor de gevallen van herseninfarct. De statistische benadering zal gebaseerd zijn op de proportionele risico-regressie voor incident-CHD en CVA-eindpunten, en logistische regressie voor de andere CVD-uitkomsten. Zowel additieve als multiplicatieve vormen van interactie zullen getest worden.