Interakcje między genami a paleniem i ryzyko miażdżycy - pomocnicza do ARIC

TŁO:

Podczas gdy palenie papierosów jest dobrze znanym i silnym czynnikiem ryzyka miażdżycowej choroby naczyń, indywidualna podatność na palenie znacznie się różni, co sugeruje modyfikatory, takie jak zmienność genomowa. Kilka kluczowych enzymów zaangażowanych w aktywację i detoksykację mutagennych związków dymu tytoniowego, stres oksydacyjny i uszkodzenie DNA ulega ekspresji w tkankach serca i układu naczyniowego i reprezentuje mechanistyczne szlaki patologii wywołanej tytoniem. Wiele z tych enzymów ma wspólne polimorfizmy (występowanie większe lub równe zbyt 10% w populacji) ze znanymi efektami funkcjonalnymi. Chociaż ograniczona do kilku enzymów i utrudniona przez niedociągnięcia w projekcie, niewielka liczba badań sugeruje, że aktywacja enzymatyczna i detoksykacja dymu tytoniowego modyfikuje ryzyko niektórych skutków sercowo-naczyniowych związanych z paleniem papierosów.

NARRACJA PROJEKTOWA:

Badanie epidemiologii genetycznej oceni wspólne polimorfizmy genetyczne, które w połączeniu z narażeniem na dym tytoniowy mogą modyfikować ryzyko miażdżycy i jej następstw klinicznych. Średnio sześć polimorfizmów, wybranych na podstawie ich rozpowszechnienia i znaczenia funkcjonalnego, ekspresji w odpowiednich tkankach, oceny w poprzednich badaniach i biologicznej wiarygodności, w obrębie 19 genów zaangażowanych w szlaki aktywacji, detoksykacji, stresu oksydacyjnego i naprawy DNA zostanie ocenionych jako badanie pomocnicze do badania Ryzyka miażdżycy w społecznościach (ARIC). W tej dobrze scharakteryzowanej, dwuetnicznej kohorcie 15 792 mężczyzn i kobiet objętych aktywną obserwacją od 1987-89 (kompletność obserwacji 96%), zbadanych zostanie pięć punktów końcowych określających ilościowo subkliniczną miażdżycę tętnic i potwierdzone kliniczne zdarzenia miażdżycowe w przypadku: tryb kohorty/kontroli przypadku: incydent z chorobą niedokrwienną serca, miażdżyca tętnic szyjnych, choroba tętnic obwodowych, udar mózgu i zawały mózgu wykryte w badaniu MRI. Badanie jest dobrze zaprojektowane, aby zbadać, w jaki sposób polimorfizmy sekwencji DNA mogą promować lub hamować aterogenne skutki palenia i ryzyko zdarzeń klinicznych, a także wnieść nową wiedzę na temat roli zmienności genetycznej w odpowiedzi na urazy środowiskowe i substancje toksyczne.

Przyjęte zostanie podejście kohortowe lub kliniczno-kontrolne, wykorzystujące dane z badania ryzyka miażdżycy tętnic w społecznościach (ARIC). Zbadanych zostanie około 20 polimorfizmów w odniesieniu do pięciu punktów końcowych dotyczących chorób sercowo-naczyniowych (CVD). Badane polimorfizmy są klasyfikowane jako warianty a) enzymów fazy I (aktywacja), b) enzymów fazy II (detoksykacja), c) enzymów stresu oksydacyjnego lub d) enzymów naprawy DNA. Punkty końcowe CVD obejmowały przypadki choroby niedokrwiennej serca (CHD) (n=1101), przypadki udaru mózgu (n=323), dominującą chorobę tętnic obwodowych (PAD) (n=237 przypadków), miażdżycę tętnic szyjnych stwierdzoną za pomocą rezonansu magnetycznego (n=504 przypadków) i zawałów mózgu (n=237 przypadków). Kontrole będą składać się z 1062 kontroli wybranych podczas wizyty 1 i 237 kontroli z wizyty 3 dla przypadków zawału mózgu. Podejście statystyczne będzie oparte na regresji proporcjonalnego ryzyka dla punktów końcowych incydentu CHD i udaru oraz regresji logistycznej dla innych punktów końcowych CVD. Testowane będą zarówno addytywne, jak i multiplikatywne formy interakcji.