Interakce mezi genem a kouřením a riziko aterosklerózy – doplňkové k ARIC

POZADÍ:

Zatímco kouření cigaret je dobře zavedený a silný rizikový faktor pro aterosklerotické vaskulární onemocnění, individuální náchylnost ke kouření se značně liší, což naznačuje modifikátory, jako jsou genomové variace. Několik klíčových enzymů zapojených do aktivace a detoxikace mutagenních sloučenin tabákového kouře, oxidačního stresu a poškození DNA je exprimováno v tkáních srdce a vaskulatuře a představují mechanické dráhy pro patologii vyvolanou tabákem. Mnoho z těchto enzymů má běžné polymorfismy (vyšší nebo rovna 10% prevalenci v populaci) se známými funkčními účinky. Ačkoli je omezen na několik enzymů a brzděn nedostatky v designu, malý počet studií naznačil, že enzymatická aktivace a detoxikace tabákového kouře modifikuje riziko určitých kardiovaskulárních následků spojených s kouřením cigaret.

DESIGNOVÝ PŘÍBĚH:

Genetická epidemiologická studie vyhodnotí běžné genetické polymorfismy, které v kombinaci s expozicí tabákovému kouři mohou modifikovat riziko aterosklerózy a jejích klinických následků. Průměrně šest polymorfismů vybraných na základě jejich prevalence a funkčního významu, exprese v relevantních tkáních, hodnocení v předchozích studiích a biologické věrohodnosti v rámci 19 genů zapojených do aktivace, detoxikace, oxidačního stresu a drah opravy DNA bude hodnoceno jako doplňková studie ke studii Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). V této dobře charakterizované bietnické kohortě 15 792 mužů a žen, kteří byli aktivně sledováni od roku 1987-89 (úplnost sledování 96 %), bude na případu studováno pět koncových bodů kvantifikujících subklinickou aterosklerózu a ověřené klinické aterosklerotické příhody. režim kohorty/případ-kontrola: incidentní ischemická choroba srdeční, ateroskleróza karotid, onemocnění periferních tepen, incidentní mrtvice a mozkové infarkty detekované MRI. Studie je dobře navržena tak, aby studovala, jak mohou polymorfismy sekvence DNA podporovat nebo inhibovat aterogenní účinky kouření a riziko klinických příhod, a aby přispěla novými poznatky o úloze genetických variací v reakci na environmentální urážky a toxické látky.

Bude použit přístup případová kohorta nebo případová kontrola s využitím údajů ze studie Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). Bude zkoumáno přibližně 20 polymorfismů ve vztahu k pěti endpointům kardiovaskulárních onemocnění (CVD). Polymorfismy, které mají být zkoumány, jsou klasifikovány jako varianty buď a) enzymů fáze I (aktivace), b) enzymů fáze II (detoxikace), c) enzymů oxidačního stresu, nebo d) enzymů opravujících DNA. Mezi sledované ukazatele CVD patří případy incidentní ischemické choroby srdeční (CHD) (n=1 101), incidentní případy cévní mozkové příhody (n=323), prevalentní onemocnění periferních arterií (PAD) (n=237 případů), ateroskleróza karotid stanovená pomocí MRI (n=504 případů) a mozkových infarktů (n=237 případů). Kontroly se budou skládat z 1 062 kontrol vybraných při návštěvě 1 a 237 kontrol návštěvy-3 pro případy mozkového infarktu. Statistický přístup bude založen na proporcionální regresi rizik pro endpointy incidentní ICHS a cévní mozkové příhody a na logistické regresi pro ostatní výsledky KVO. Budou testovány jak aditivní, tak multiplikativní formy interakce.