Interações gene-por-tabagismo e risco de aterosclerose - Auxiliar para ARIC

FUNDO:

Embora o tabagismo seja um fator de risco potente e bem estabelecido para doença vascular aterosclerótica, a suscetibilidade individual ao tabagismo varia consideravelmente, sugerindo modificadores como a variação genômica. Várias enzimas-chave envolvidas na ativação e desintoxicação de compostos mutagênicos da fumaça do tabaco, estresse oxidativo e danos ao DNA são expressas nos tecidos do coração e da vasculatura e representam vias mecanicistas para a patologia induzida pelo tabaco. Muitas dessas enzimas têm polimorfismos comuns (prevalência maior ou igual a 10% na população) com efeitos funcionais conhecidos. Embora restrito a algumas enzimas e prejudicado por deficiências no design, um pequeno número de estudos sugeriu que a ativação enzimática e a desintoxicação da fumaça do tabaco modificam o risco de certos desfechos cardiovasculares associados ao tabagismo.

NARRATIVA DO DESENHO:

O estudo de epidemiologia genética avaliará polimorfismos genéticos comuns que, em combinação com a exposição à fumaça do tabaco, podem modificar o risco de aterosclerose e suas sequelas clínicas. Uma média de seis polimorfismos, selecionados com base em sua prevalência e significância funcional, expressão em tecidos relevantes, avaliação em estudos anteriores e plausibilidade biológica, dentro de 19 genes envolvidos na ativação, desintoxicação, estresse oxidativo e vias de reparo do DNA serão avaliadas como um estudo auxiliar do estudo Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). Nesta coorte biétnica bem caracterizada de 15.792 homens e mulheres sob acompanhamento ativo desde 1987-89 (completude do acompanhamento 96%), cinco desfechos que quantificam a aterosclerose subclínica e eventos ateroscleróticos clínicos validados serão estudados em casos modo coorte/caso-controle: doença coronariana incidente, aterosclerose carotídea, doença arterial periférica, acidente vascular cerebral incidente e infartos cerebrais detectados por ressonância magnética. O estudo foi bem desenhado para estudar como os polimorfismos da sequência de DNA podem promover ou inibir os efeitos aterogênicos do tabagismo e o risco de eventos clínicos, e contribuir com novos conhecimentos sobre o papel da variação genética na resposta a insultos e substâncias tóxicas ambientais.

Uma abordagem de caso-coorte ou caso-controle será adotada, usando dados do estudo Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). Aproximadamente 20 polimorfismos serão examinados em relação a cinco desfechos de doenças cardiovasculares (DCV). Os polimorfismos a serem examinados são classificados como variantes de a) enzimas de Fase I (ativação), b) enzimas de Fase II (desintoxicação), c) enzimas de estresse oxidativo ou d) enzimas de reparo de DNA. Os endpoints de DCV incluem casos incidentes de doença cardíaca coronária (DCC) (n = 1.101), casos incidentes de AVC (n = 323), doença arterial periférica (DAP) prevalente (n = 237 casos), aterosclerose carotídea determinada por ressonância magnética (n = 504 casos) e infartos cerebrais (n=237 casos). Os controles consistirão em 1.062 controles selecionados na visita 1 e 237 controles na visita 3 para os casos de infarto cerebral. A abordagem estatística será baseada na regressão de riscos proporcionais para DCC incidente e desfechos de AVC e regressão logística para os outros desfechos de DCV. Serão testadas formas aditivas e multiplicativas de interação.