Interazioni gene-by-fumo e rischio di aterosclerosi - Accessorio all'ARIC

SFONDO:

Mentre il fumo di sigaretta è un fattore di rischio consolidato e potente per la malattia vascolare aterosclerotica, la suscettibilità individuale al fumo varia considerevolmente, suggerendo modificatori come la variazione genomica. Diversi enzimi chiave coinvolti nell'attivazione e nella disintossicazione dei composti mutageni del fumo di tabacco, dello stress ossidativo e del danno al DNA sono espressi nei tessuti del cuore e del sistema vascolare e rappresentano percorsi meccanicistici per la patologia indotta dal tabacco. Molti di questi enzimi hanno polimorfismi comuni (prevalenza superiore o uguale al 10% nella popolazione) con effetti funzionali noti. Sebbene limitato a pochi enzimi e ostacolato da carenze nella progettazione, un piccolo numero di studi ha suggerito che l'attivazione enzimatica e la disintossicazione del fumo di tabacco modificano il rischio di alcuni esiti cardiovascolari associati al fumo di sigaretta.

PROGETTAZIONE NARRATIVA:

Lo studio di epidemiologia genetica valuterà i comuni polimorfismi genetici che, in combinazione con l'esposizione al fumo di tabacco, possono modificare il rischio di aterosclerosi e le sue sequele cliniche. Una media di sei polimorfismi, selezionati sulla base della loro prevalenza e significato funzionale, espressione nei tessuti rilevanti, valutazione in studi precedenti e plausibilità biologica, all'interno di 19 geni coinvolti nelle vie di attivazione, disintossicazione, stress ossidativo e riparazione del DNA sarà valutata come uno studio accessorio allo studio Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). In questa coorte bietnica ben caratterizzata di 15.792 uomini e donne sottoposti a follow-up attivo dal 1987-89 (completezza del follow-up 96%), verranno studiati cinque endpoint che quantificano l'aterosclerosi subclinica e gli eventi aterosclerotici clinici convalidati nel caso- modalità coorte/caso-controllo: malattia coronarica incidente, aterosclerosi carotidea, malattia arteriosa periferica, ictus incidente e infarti cerebrali rilevati dalla risonanza magnetica. Lo studio è ben progettato per studiare come i polimorfismi della sequenza del DNA possono promuovere o inibire gli effetti aterogenici del fumo e il rischio di eventi clinici e per contribuire a nuove conoscenze sul ruolo della variazione genetica nella risposta agli insulti ambientali e alle sostanze tossiche.

Verrà adottato un approccio caso-coorte o caso-controllo, utilizzando i dati dello studio Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). Saranno esaminati circa 20 polimorfismi in relazione a cinque endpoint di malattie cardiovascolari (CVD). I polimorfismi da esaminare sono classificati come varianti di a) enzimi di fase I (attivazione), b) enzimi di fase II (disintossicazione), c) enzimi dello stress ossidativo o d) enzimi di riparazione del DNA. Gli endpoint CVD includono casi di malattia coronarica (CHD) incidente (n=1.101), casi di ictus incidente (n=323), malattia arteriosa periferica prevalente (PAD) (n=237 casi), aterosclerosi carotidea determinata da MRI (n=504 casi) e infarti cerebrali (n=237 casi). I controlli consisteranno in 1.062 controlli selezionati alla visita 1 e 237 controlli alla visita 3 per i casi di infarto cerebrale. L'approccio statistico si baserà sulla regressione dei rischi proporzionali per gli endpoint di CHD incidente e ictus e sulla regressione logistica per gli altri esiti di CVD. Verranno testate forme di interazione sia additive che moltiplicative.