Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu simvastatiinin koe subaraknoidisen verenvuodon aiheuttaman vasospasmin hoidossa

Aneurysmaalisen subarachnoidaalisen verenvuodon (SAH) kuolleisuus lähestyy 50 % iktuksen ensimmäisen 24 tunnin aikana. Potilaat, jotka selviävät hengissä, voivat kehittää laajojen aivovaltimoiden etenevän vasospasmin, joka on merkittävä sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy. Vasospasmi voi olla vaikeusasteltaan vaihtelevaa, ja vain pienelle osalle potilaista, joilla on vasospasmi, kehittyy kliinisiä merkkejä tai oireita. Potilaat, joilla on vaikea vasospasmi, ovat alttiita iskeemisille vajauksille, jotka, jos niitä ei hoideta, etenevät iskeemisiksi infarkteiksi.

Vasospasmin mekanismeja on tutkittu intensiivisesti. Typpioksidi (NO)-cGMP-järjestelmä on herättänyt erityistä huomiota. Normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa endoteelin NO-syntaasin (eNOS) syntetisoima NO stimuloi verisuonten sileän lihaksen cGMP:n tuotantoa, mikä puolestaan ​​aiheuttaa sileän lihaksen rentoutumista. Vasospasmi heikentää endoteelistä riippuvia laajentumia, mikä viittaa siihen, että SAH indusoi NO-puutostilan aivovaltimoissa.

Tällaiselle NO-puutokselle on olemassa useita mahdollisia mekanismeja. Hemoglobiini on voimakas NO:n sieppaaja, ja ekstraluminaalisesti käytettynä se sitoo NO:ta ja estää sen toimintaa. Perivaskulaarisen hemoglobiinin läsnäolo voi edistää vasospasmin kehittymistä vähentämällä NO:n saatavuutta. On osoitettu, että satunnaisesti käytetty hemoglobiini voi inhiboida NO-perusaktiivisuutta ja että satunnainen altistuminen kokoverelle in vivo johtaa cGMP-tasojen alenemiseen yhdessä aivovaltimoiden vasospasmin kanssa. Vastaavasti superoksidi reagoi myös NO:n kanssa ja toimii NO:n poistajana. Superoksidin tuotanto lisääntyy SAH:n jälkeen, mikä saattaa osittain olla vastuussa NO-riippuvaisen verisuonten laajenemisen estämisestä. Vapaiden radikaalien sieppaajat ja manipulaatiot vapaiden radikaalien muodostumisen vähentämiseksi vähentävät vasospasmia SAH:n jälkeen.

NOS ekspressoituu konstitutiivisesti endoteelissä ja satunnaisissa perivaskulaarisissa hermosäikeissä. SAH-indusoitu vasospasmi apinoilla on yhdistetty vähentyneeseen konstitutiiviseen NOS-immunoreaktiivisuuteen spastisten valtimoiden ympärillä olevissa perivaskulaarisissa hermoissa. Endoteelin NOS-mRNA on myös vähentynyt apinan aivovaltimoissa 7 päivää SAH:n jälkeen. Tästä syystä tiedot viittaavat siihen, että NO-synteesissä on suhteellinen väheneminen SAH:n jälkeen lisääntyneen hajoamisen lisäksi.

Yhteenvetona voidaan todeta, että NO-tonuksen väheneminen aivovaltimoiden ympärillä, jonka aiheutti endoteelin NOS:n vähentynyt ilmentyminen, sekä lisääntyneet NO-sieppausaineet subarachnoidisessa tilassa, ja suhteellinen vastustuskyky NO:n aiheuttamaa vasodilataatiota vastaan ​​SAH:ssa näyttää olevan yksi avaintapahtumista. vasospasmin kehittymisessä. Siksi terapeuttiset interventiot, jotka lisäävät endoteelin NO-tuotantoa, voivat kompensoida näitä muutoksia ja kääntää tai vähentää vasospasmia.

Statiinit ovat FDA:n hyväksymiä pääasiassa antihyperlipidemiineinä ja ne vähentävät tehokkaasti aivohalvauksen ja sydäninfarktin riskiä. Simvastatiini on myös FDA:n hyväksymä aivohalvauksen ehkäisyyn. Riskin pieneneminen ei kuitenkaan korreloi lipidien vähenemisen asteen kanssa, ja se näkyy jopa henkilöillä, joilla on normaali lipiditaso. Statiinit suojaavat myös aivohalvauksessa. Ne tehostavat endoteelistä riippuvaa rentoutumista, lisäävät aivojen verenkiertoa, pienentävät aivoinfarktin kokoa ja parantavat aivohalvauksen neurologista lopputulosta normokolesteroleemisilla eläimillä. Niiden suojaava vaikutus on riippumaton lipidien vähenemisestä. Mikä tärkeintä, statiinit lisäävät endoteelin NOS-ilmentymistä. Tämä puolestaan ​​parantaa aivojen verenkiertoa ja pienentää infarktin kokoa kokeellisissa malleissa. Lisäksi statiinihoito tehostaa endoteelin fibrinolyyttistä vaikutusta ja estää verihiutaleiden aggregaatiota. Siksi statiinit ovat erinomaisia ​​kandidaatteja SAH-indusoidun vasospasmin testaamiseen.

Tämä tutkimus on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu malli. Odotettu osallistuminen on 104 potilasta, joista 52 saa simvastatiinia ja 52 lumelääkeryhmää. Kaikki on värvätty ja tutkittu MGH:ssa. Olettaen, että ero on 27 % tai enemmän, tämän tutkimuksen teho on 88 % ja alfa=0,05.

Sisällytys- ja poissulkemiskriteerit on esitetty alla. Tutkimusapteekin henkilökunta satunnaisoi potilaat tutkimukseen osallistumisen jälkeen joko lumelääkettä tai 80 mg simvastatiinia kerran päivässä, mikä on suurin kliinisesti käytetty simvastatiiniannos. Valitsimme tämän annoksen maksimoidaksemme vaikutuksen endoteeliin, joka on ollut annoksesta riippuvaista kokeellisissa tutkimuksissa. Tutkimuksen tutkijat ovat sokeita hoitoryhmälle. Potilaita seurataan prospektiivisesti, ja he saavat tavallista aneurysmaalista subarachnoidaalista verenvuotohoitoa. Kerätyt tiedot koskevat vasospasmin kehittymistä ja sisältävät siten päivittäisiä elintoimintoja, neurologista tutkimusta ja rutiinikuvausta. Vasospasmin kehittyminen määritetään päivittäisten transkraniaalisten Doppler-tutkimusten, tavanomaisen angiografian (rutiininomaisesti 7 vuorokauden sisällä subarachnoidaalisen verenvuodon jälkeen hoidon vakiona) ja neurologisen tutkimuksen perusteella. Maksan toimintakokeet sekä kokonais-CPK tarkistetaan vastaanoton yhteydessä ja kerran viikossa niin kauan kuin lääkettä jatketaan lääkkeen mahdollisen toksisuuden seulomiseksi. Lääkitys lopetetaan, jos CPK- tai maksaentsyymiarvot ovat kohonneet yli 3 kertaa normaalin ylärajan. CPK-arvon nousu, joka johtuu kirurgisista tai perkutaanisista/endvaskulaarisista toimenpiteistä tai sydämen lähteistä (esim. johon liittyy troponiinin nousu EKG-muutoksineen tai ilman), niitä ei pidetä indikaatioina lääkkeen käytön lopettamiselle.