Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie van simvastatine op subarachnoïdale bloeding-geïnduceerde vasospasme

Het sterftecijfer van aneurysmale subarachnoïdale bloeding (SAH) benadert 50% binnen de 1e 24 uur na ictus. Patiënten die overleven, kunnen vervolgens een progressief vasospasme van grote hersenslagaders ontwikkelen, wat een belangrijke oorzaak is van morbiditeit en mortaliteit. Vasospasme kan van verschillende ernst zijn en slechts een klein deel van de patiënten met vasospasme ontwikkelt klinische tekenen of symptomen. Patiënten met ernstige vasospasme zijn vatbaar voor het ontwikkelen van ischemische tekorten, die, indien onbehandeld, zich zullen ontwikkelen tot ischemische infarcten.

De mechanismen van vasospasme zijn onderworpen aan intensief onderzoek. Stikstofmonoxide (NO)-cGMP-systeem heeft bijzondere aandacht getrokken. Onder normale fysiologische omstandigheden stimuleert NO, gesynthetiseerd door endotheel-NO-synthase (eNOS), de cGMP-productie van de vasculaire gladde spieren, wat op zijn beurt ontspanning van de gladde spieren veroorzaakt. Vasospasme belemmert endotheelafhankelijke dilataties, wat suggereert dat SAH een toestand van NO-deficiëntie in de cerebrale arteriën induceert.

Er zijn verschillende mogelijke mechanismen van zo'n NO-tekort. Hemoglobine is een krachtige scavenger van NO, en wanneer het extraluminaal wordt aangebracht, bindt het NO en remt het de werking ervan. Aanwezigheid van perivasculaire hemoglobine kan bijdragen aan de ontwikkeling van vasospasme door de beschikbaarheid van NO te verminderen. Er is aangetoond dat adventitiael toegediend hemoglobine basale NO-activiteit kan remmen en dat in vivo adventitiale blootstelling aan volbloed leidt tot een verlaging van basale cGMP-niveaus in samenhang met vasospasme van cerebrale arteriën. Evenzo reageert superoxide ook met NO en werkt het als een NO-wegvanger. De productie van superoxide is verhoogd na SAH, wat gedeeltelijk verantwoordelijk kan zijn voor de remming van NO-afhankelijke vasodilatatie. Vrije radicalenvangers en manipulaties om de vorming van vrije radicalen te verminderen, verminderen vasospasme na SAH.

NOS wordt constitutief tot expressie gebracht in endotheel en adventitiale perivasculaire zenuwvezels. SAH-geïnduceerd vasospasme bij apen is in verband gebracht met verminderde constitutieve NOS-immunoreactiviteit in de perivasculaire zenuwen rond de spastische slagaders. Endotheliaal NOS-mRNA is ook verlaagd in cerebrale arteriën van apen 7 dagen na SAH. Daarom suggereren gegevens dat er naast een verhoogde afbraak een relatieve vermindering van de NO-synthese is na SAH.

Samengevat, de vermindering van NO-tonus rond de cerebrale arteriën veroorzaakt door verminderde expressie van endotheliale NOS evenals verhoogde NO-wegvangende stoffen in de subarachnoïdale ruimte, en een relatieve weerstand tegen NO-geïnduceerde vasodilatatie in SAH lijkt een van de belangrijkste gebeurtenissen te zijn. bij de ontwikkeling van vasospasme. Daarom kunnen therapeutische interventies die de endotheliale NO-productie versterken, deze veranderingen compenseren en vasospasme omkeren of verminderen.

Statines zijn door de FDA voornamelijk goedgekeurd als antihyperlipidemica en ze verminderen effectief het risico op een beroerte en een hartinfarct. Simvastatine is ook door de FDA goedgekeurd voor het voorkomen van beroertes. De risicoreductie is echter niet gecorreleerd met de mate van lipidenreductie en wordt zelfs gezien bij personen met normale lipidenniveaus. Statines zijn ook cerebroprotectief bij een beroerte. Ze verbeteren endotheelafhankelijke relaxaties, vergroten de cerebrale bloedstroom, verminderen de grootte van het herseninfarct en verbeteren de neurologische uitkomst van een beroerte bij normocholesterolemische dieren. Hun beschermende effecten zijn onafhankelijk van de vermindering van lipiden. Het belangrijkste is dat statines de endotheliale NOS-expressie opwaarts reguleren. Dit verbetert op zijn beurt de cerebrale doorbloeding en verkleint de infarctgrootte in experimentele modellen. Bovendien verbetert statinebehandeling de endotheliale fibrinolytische werking en remt het de aggregatie van bloedplaatjes. Daarom zijn statines uitstekende kandidaten om te testen op SAH-geïnduceerd vasospasme.

Deze studie heeft een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde opzet. De verwachte inschrijving is 104 patiënten, 52 in simvastatine en 52 in de placebogroep, allemaal gerekruteerd en bestudeerd bij MGH. Uitgaande van een verschil van 27% of meer, is de power van deze studie 88% en alfa=0,05.

In- en uitsluitingscriteria worden hieronder samengevat. Eenmaal ingeschreven, worden de patiënten gerandomiseerd door medewerkers van de Onderzoeksapotheek om ofwel een placebo ofwel eenmaal daags simvastatine 80 mg te krijgen, de hoogste klinisch gebruikte dosis simvastatine. We hebben deze dosis gekozen om het effect op het endotheel te maximaliseren, dat in experimentele studies dosisafhankelijk was. De onderzoekers van het onderzoek zijn blind voor de behandelingsgroep. Patiënten worden prospectief gevolgd en krijgen standaard aneurysmale subarachnoïdale bloedingszorg. De verzamelde gegevens hebben betrekking op de ontwikkeling van vasospasme en omvatten dus dagelijkse vitale functies, neurologisch onderzoek en routinematige neuroimaging. De ontwikkeling van vasospasme wordt bepaald op basis van dagelijkse transcraniale Doppler-onderzoeken, conventionele angiografie (standaard uitgevoerd binnen 7 dagen na subarachnoïdale bloeding) en neurologisch onderzoek. Leverfunctietesten samen met totale CPK worden gecontroleerd bij opname en eenmaal per week zolang het medicijn wordt voortgezet, om te screenen op mogelijke toxiciteit van het medicijn. Medicatie wordt stopgezet als CPK of leverenzymen verhoogd zijn met meer dan 3 keer de bovengrens van het normale bereik. CPK-verhogingen als gevolg van chirurgische of percutane/endovasculaire interventies, of van cardiale bronnen (d.w.z. vergezeld van troponineverhoging met of zonder ECG-veranderingen), worden niet beschouwd als indicaties voor stopzetting van het gebruik van het geneesmiddel.