Um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de sinvastatina no vasoespasmo induzido por hemorragia subaracnóidea

A taxa de mortalidade da hemorragia subaracnóidea (HAS) aneurismática aproxima-se de 50% nas primeiras 24 horas após o ictus. Os pacientes que sobrevivem podem subsequentemente desenvolver um vasoespasmo progressivo das grandes artérias cerebrais, que é uma das principais causas de morbidade e mortalidade. O vasoespasmo pode ser de gravidade variável e apenas uma pequena parcela dos pacientes com vasoespasmo desenvolve sinais ou sintomas clínicos. Pacientes com vasoespasmo grave são propensos a desenvolver déficits isquêmicos, que, se não tratados, evoluirão para infartos isquêmicos.

Os mecanismos do vasoespasmo têm sido objeto de intensa investigação. O sistema de óxido nítrico (NO)-cGMP tem atraído atenção especial. Sob condições fisiológicas normais, o NO sintetizado pela endotélio NO sintase (eNOS) estimula a produção de cGMP do músculo liso vascular, que por sua vez causa o relaxamento do músculo liso. O vasoespasmo prejudica as dilatações dependentes do endotélio, sugerindo que a HAS induz um estado de deficiência de NO nas artérias cerebrais.

Existem vários mecanismos potenciais de tal deficiência de NO. A hemoglobina é um potente eliminador de NO e, quando aplicada extraluminalmente, liga-se ao NO e inibe sua ação. A presença de hemoglobina perivascular pode contribuir para o desenvolvimento de vasoespasmo por reduzir a disponibilidade de NO. Foi demonstrado que a hemoglobina aplicada adventícia pode inibir a atividade basal de NO e que a exposição adventícia in vivo ao sangue total leva a uma redução nos níveis basais de cGMP em associação com vasoespasmo das artérias cerebrais. Da mesma forma, o superóxido também reage com NO e atua como um eliminador de NO. A produção de superóxido é aumentada após HSA, o que pode ser em parte responsável pela inibição da vasodilatação dependente de NO. Eliminadores de radicais livres e manipulações para reduzir a formação de radicais livres reduzem o vasoespasmo após HSA.

A NOS é expressa constitutivamente no endotélio e nas fibras nervosas perivasculares da adventícia. O vasoespasmo induzido por SAH em macacos foi associado à diminuição da imunorreatividade constitutiva da NOS nos nervos perivasculares ao redor das artérias espásticas. O mRNA endotelial da NOS também diminuiu nas artérias cerebrais de macacos 7 dias após a HSA. Portanto, os dados sugerem que há redução relativa da síntese de NO após a HAS, além de aumento da degradação.

Em resumo, a redução do tônus ​​de NO ao redor das artérias cerebrais induzida pela diminuição da expressão de NOS endotelial, bem como aumento de substâncias sequestradoras de NO no espaço subaracnóideo, e uma resistência relativa à vasodilatação induzida por NO na HSA parece ser um dos principais eventos no desenvolvimento de vasoespasmo. Portanto, intervenções terapêuticas que aumentam a produção endotelial de NO podem compensar essas alterações e reverter ou reduzir o vasoespasmo.

As estatinas são aprovadas pela FDA principalmente como anti-hiperlipidêmicos e reduzem efetivamente o risco de acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio. A sinvastatina também é aprovada pela FDA para prevenção de AVC. A redução do risco, entretanto, não está correlacionada com o grau de redução lipídica, sendo observada mesmo em indivíduos com níveis lipídicos normais. As estatinas também são cerebroprotetoras no AVC. Eles aumentam os relaxamentos dependentes do endotélio, aumentam o fluxo sanguíneo cerebral, reduzem o tamanho do infarto cerebral e melhoram o resultado neurológico do acidente vascular cerebral em animais normocolesterolêmicos. Seus efeitos protetores são independentes da redução lipídica. Mais importante ainda, as estatinas regulam positivamente a expressão endotelial da NOS. Isso, por sua vez, melhora o fluxo sanguíneo cerebral e reduz o tamanho do infarto em modelos experimentais. Além disso, o tratamento com estatina aumenta a ação fibrinolítica endotelial e inibe a agregação plaquetária. Portanto, as estatinas são excelentes candidatos para testar o vasoespasmo induzido por HSA.

Este estudo tem um design randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. A inscrição prevista é de 104 pacientes, 52 no grupo sinvastatina e 52 no grupo placebo, todos recrutados e estudados no MGH. Assumindo uma diferença de 27% ou mais, o poder deste estudo é de 88% e alfa=0,05.

Os critérios de inclusão e exclusão estão resumidos abaixo. Uma vez inscritos, os pacientes são randomizados pela equipe da Research Pharmacy para receber placebo ou sinvastatina 80 mg uma vez ao dia, a dose mais alta de sinvastatina usada clinicamente. Escolhemos esta dose para maximizar o efeito no endotélio, que tem sido dependente da dose em estudos experimentais. Os investigadores do estudo estão cegos para o grupo de tratamento. Os pacientes são acompanhados prospectivamente e recebem tratamento padrão para hemorragia subaracnóidea aneurismática. Os dados coletados referem-se ao desenvolvimento de vasoespasmo e, portanto, envolvem sinais vitais diários, exame neurológico e neuroimagem de rotina. O desenvolvimento de vasoespasmo é determinado com base em estudos Doppler transcranianos diários, angiografia convencional (rotineiramente realizada dentro de 7 dias após a hemorragia subaracnóidea como padrão de atendimento) e exame neurológico. Testes de função hepática juntamente com CPK total são verificados na admissão e uma vez por semana enquanto o medicamento for continuado, para triagem de toxicidade potencial do medicamento. A medicação é descontinuada se a CPK ou as enzimas hepáticas estiverem elevadas em mais de 3 vezes o limite superior da faixa normal. Elevações de CPK devido a intervenções cirúrgicas ou percutâneas/endovasculares, ou de fontes cardíacas (ou seja, acompanhada de elevação da troponina com ou sem alterações no ECG), não são consideradas indicações para a suspensão do medicamento.