Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della simvastatina sul vasospasmo indotto da emorragia subaracnoidea

Il tasso di mortalità dell'emorragia subaracnoidea aneurismatica (SAH) si avvicina al 50% entro le prime 24 ore dall'ictus. I pazienti che sopravvivono possono successivamente sviluppare un vasospasmo progressivo delle grandi arterie cerebrali, che è una delle principali cause di morbilità e mortalità. Il vasospasmo può essere di gravità variabile e solo una piccola parte dei pazienti con vasospasmo sviluppa segni o sintomi clinici. I pazienti con grave vasospasmo tendono a sviluppare deficit ischemici che, se non trattati, progrediscono in infarti ischemici.

I meccanismi del vasospasmo sono stati oggetto di intense indagini. Il sistema di ossido nitrico (NO)-cGMP ha attirato particolare attenzione. In condizioni fisiologiche normali, l'NO sintetizzato dall'endotelio NO sintasi (eNOS) stimola la produzione di cGMP della muscolatura liscia vascolare, che a sua volta provoca il rilassamento della muscolatura liscia. Il vasospasmo compromette le dilatazioni dipendenti dall'endotelio, suggerendo che la SAH induce uno stato di carenza di NO all'interno delle arterie cerebrali.

Esistono diversi potenziali meccanismi di tale carenza di NO. L'emoglobina è un potente scavenger di NO e, quando applicata extraluminale, lega NO e ne inibisce l'azione. La presenza di emoglobina perivascolare può contribuire allo sviluppo del vasospasmo riducendo la disponibilità di NO. È stato dimostrato che l'emoglobina applicata avventizia può inibire l'attività basale di NO e che l'esposizione avventiziale in vivo al sangue intero porta a una riduzione dei livelli basali di cGMP in associazione con vasospasmo delle arterie cerebrali. Allo stesso modo, anche il superossido reagisce con NO e agisce come scavenger di NO. La produzione di superossido è aumentata dopo SAH, che può essere in parte responsabile dell'inibizione della vasodilatazione NO-dipendente. Gli scavenger di radicali liberi e le manipolazioni per ridurre la formazione di radicali liberi riducono il vasospasmo dopo SAH.

La NOS è espressa costitutivamente nell'endotelio e nelle fibre nervose perivascolari avventiziali. Il vasospasmo indotto da SAH nelle scimmie è stato associato a una ridotta immunoreattività costitutiva del NOS nei nervi perivascolari intorno alle arterie spastiche. Anche l'mRNA endoteliale del NOS è stato ridotto nelle arterie cerebrali delle scimmie 7 giorni dopo l'ESA. Pertanto, i dati suggeriscono che vi è una relativa riduzione della sintesi di NO dopo SAH, oltre a un aumento della degradazione.

In sintesi, la riduzione del tono di NO intorno alle arterie cerebrali indotta dalla diminuzione dell'espressione di NOS endoteliale così come l'aumento delle sostanze scavenger di NO nello spazio subaracnoideo e una relativa resistenza alla vasodilatazione indotta da NO nell'ESA sembrano essere uno degli eventi chiave nello sviluppo del vasospasmo. Pertanto, gli interventi terapeutici che aumentano la produzione endoteliale di NO possono compensare questi cambiamenti e invertire o ridurre il vasospasmo.

Le statine sono approvate dalla FDA principalmente come antiperlipidemici e riducono efficacemente il rischio di ictus e infarto del miocardio. La simvastatina è anche approvata dalla FDA per la prevenzione dell'ictus. La riduzione del rischio, tuttavia, non è correlata con il grado di riduzione dei lipidi e si osserva anche in soggetti con livelli lipidici normali. Le statine sono anche cerebroprotettive nell'ictus. Migliorano i rilassamenti endotelio-dipendenti, aumentano il flusso sanguigno cerebrale, riducono le dimensioni dell'infarto cerebrale e migliorano l'esito neurologico dell'ictus negli animali normocolesterolemici. I loro effetti protettivi sono indipendenti dalla riduzione dei lipidi. Ancora più importante, le statine sovraregolano l'espressione NOS endoteliale. Questo a sua volta migliora il flusso sanguigno cerebrale e riduce le dimensioni dell'infarto nei modelli sperimentali. Inoltre, il trattamento con statine potenzia l'azione fibrinolitica endoteliale e inibisce l'aggregazione piastrinica. Pertanto, le statine sono ottimi candidati per testare il vasospasmo indotto da SAH.

Questo studio ha un disegno randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. L'arruolamento previsto è di 104 pazienti, 52 nel gruppo simvastatina e 52 nel gruppo placebo, tutti reclutati e studiati presso MGH. Supponendo una differenza del 27% o più, la potenza di questo studio è dell'88% e alfa=0,05.

I criteri di inclusione ed esclusione sono riassunti di seguito. Una volta arruolati, i pazienti vengono randomizzati dal personale della Research Pharmacy a ricevere placebo o simvastatina 80 mg una volta al giorno, la più alta dose clinicamente utilizzata di simvastatina. Abbiamo scelto questa dose per massimizzare l'effetto sull'endotelio, che è stato dose-dipendente negli studi sperimentali. Gli investigatori dello studio sono accecati dal gruppo di trattamento. I pazienti vengono seguiti in modo prospettico e ricevono cure standard per l'emorragia subaracnoidea aneurismatica. I dati raccolti riguardano lo sviluppo del vasospasmo e quindi coinvolgono i segni vitali giornalieri, l'esame neurologico e il neuroimaging di routine. Lo sviluppo del vasospasmo è determinato sulla base di studi Doppler transcranici giornalieri, angiografia convenzionale (eseguita di routine entro 7 giorni dopo l'emorragia subaracnoidea come standard di cura) ed esame neurologico. I test di funzionalità epatica insieme al CPK totale vengono controllati al momento del ricovero e una volta alla settimana per tutto il tempo in cui il farmaco viene continuato, per schermare la potenziale tossicità del farmaco. Il farmaco viene interrotto se la CPK o gli enzimi epatici sono elevati di oltre 3 volte il limite superiore del range normale. Aumenti di CPK dovuti a interventi chirurgici o percutanei/endovascolari o da fonti cardiache (ad es. accompagnate da aumento della troponina con o senza alterazioni dell'ECG), non sono considerate indicazioni per l'interruzione del farmaco.