Akuutin lymfoblastisen leukemian hoito lapsilla

RISKILUOKITUS:

Vastaanotetut potilaat luokiteltiin alkuvaiheessa oleviin riskiryhmiin:

Korkean riskin (HR) Suuren riskin potilailla oli jokin seuraavista ominaisuuksista: 10-vuotiaat ja sitä vanhemmat, valkosolujen määrä 50 000 solua per μl tai enemmän, ensimmäinen selkäydinnestenäyte, jossa oli lymfoblasteja ja viisi tai enemmän valkoista verta soluja suurtehokenttää kohti [Central Nervous System (CNS)-3] tai T-solufenotyyppi.

Standard Risk (SR) Kaikki muut potilaat luokiteltiin standardiriskiin.

Potilaat, jotka saavuttivat täydellisen remission (CR) 32 päivän induktiohoidon jälkeen, jotka määriteltiin luuytimen näytteeksi, jossa oli alle 5 % luuytimen blasteja ja todisteita normaalista hemopoieesista, ekstramedullaarisen taudin puuttumisesta ja perifeerisen verenkuvan palautumisesta, jaettiin satunnaisesti 1: 1 suhde IV-PEG:n tai IM-EC:n vastaanottamiseen. Satunnaistaminen ositettiin lopullisen riskiryhmän mukaan, joka määritettiin loppu-induktion minimaalisen jäännössairauden ja sytogenetiikan perusteella seuraavasti:

Erittäin korkea riski (VHR)

Mikä tahansa alkuperäinen riskiryhmä ja jokin seuraavista:

• MLL-geenin uudelleenjärjestely
• Hypodiploidia (<45 kromosomia)
• B-solu-ALL (korkea) loppuinduktio minimaalinen jäännössairaus (MRD) (>/= 0,001)

Korkea riski (HR)

Ei VHR-ominaisuuksia, plus:

HR alkuriskiryhmä TAI

SR:n alkuperäinen riskiryhmä, jolla on jompikumpi seuraavista:

• CNS-2 tai CNS-3 päivänä 18
• CNS-2 päivänä 32 TAI
• t(9;22) Philadelphia-kromosomipositiivinen (Ph+ ALL)

Standard Risk (SR)

Ei VHR-ominaisuuksia, plus:

SR alkuperäinen riskiryhmä JA

* CNS-1 päivinä 18 ja 32

HUOMAA: CNS-1, Aivo-selkäydinneste (CSF) ilman blasteja; CNS-2, CSF ja räjähteet ja < 5 WBC per suurtehokenttä (HPF); CNS-3, CSF blastien kanssa ja ≥ 5 valkosolua HPF:ää kohti

TERAPIA:

INDUKTIO

• Steroidiprofaasi: Potilaat saavat intratekaalista (IT) sytarabiinia päivänä 1 ja metyyliprednisolonia IV 8 tunnin välein päivinä 1-3. Tämän jälkeen potilaat jatkavat remission induktiohoitoa.

Potilaat, joilla on keskushermoston leukemia (CNS-2, CNS-3 tai traumaattinen lannepunktio [LP] ja blastit) aloitusvaiheessa saavat lisää IT-sytarabiinia kahdesti viikossa alkaen päivistä 4-6 ja jatkaen, kunnes aivo-selkäydinneste (CSF) on kirkasta. 2 lisäannoksella. Potilaat, joilla on kraniaalihermovamma, mutta joilla ei ole leukemiablasteja aivo-selkäydinnesteessä tai leukeemisia silmäinfiltraatteja, saavat myös lisää IT-sytarabiinia kuten edellä.

HUOMAA: Potilaat, jotka ovat saaneet steroideja viimeisen 7 päivän aikana, eivät saa steroidiprofaasihoitoa; sen sijaan he jatkavat suoraan remission induktiohoitoon riskiryhmänsä mukaisesti.

• Remission induktiohoito (SR-potilaat): Potilaat saavat suun kautta prednisonia tai prednisolonia 2-3 kertaa päivässä TAI metyyliprednisolonia IV 8 tunnin välein päivinä 4-32; vinkristiini IV päivinä 4, 11, 18 ja 25; doksorubisiinihydrokloridi (DOX) IV 15 minuutin aikana päivinä 4 ja 5; metotreksaatti (MTX) IV päivänä 6; pegasparaginaasi IV yli 1 tunnin päivänä 7; kolminkertainen intratekaalinen hoito (TIT), joka käsittää metotreksaattia, sytarabiinia ja hydrokortisonia päivänä 18; ja IT MTX päivänä 32.
• Remission induktiohoito (HR- ja VHR-potilaat): Potilaat saavat prednisonia/prednisolonia TAI metyyliprednisolonia; vinkristiini; DOX; MTX IV; pegasparaginaasi; TIT; ja IT MTX kuten SR-ryhmässä. Potilaat saavat myös deksratsoksaanihydrokloridia IV yli 15 minuuttia ennen DOX-infuusioita päivinä 4 ja 5.

HUOMAA: Potilaat, jotka eivät saa steroidiprofaasihoitoa, saavat myös IT-sytarabiinia päivänä 4.

HUOMAA: Potilaat, jotka ovat CR:ssä päivänä 32, jatkavat konsolidointiin I. Potilaat, jotka eivät täytä CR:n protokollan määritelmää päivänä 32, mutta joilla ei ole merkkejä jatkuvasta taudista, saavat vinkristiini IV:tä viikoittain, kunnes CR on saavutettu. Potilaat, joilla on jatkuva luuydinsairaus (yli 5 % leukeemisia blasteja) ja/tai jatkuva ekstramedullaarinen sairaus tai jotka eivät saavuta CR:ää päivään 53 mennessä, poistetaan tutkimuksesta.

HUOMAUTUS: Potilaat, joilla oli Ph+ ALL, saivat imatinibia (340 mg/m2 PO enintään 600 mg päivässä alkaen päivästä 18) yhdessä HR-kemoterapian kanssa, kunnes he etenivät kantasolusiirtoon. Potilaat, joilla oli Ph+ ALL, eivät osallistuneet asparaginaasin satunnaistukseen, mutta heille määrättiin suoraan IM-EC-hoito induktiohoidon aikana.

KONSOLIDOINTI I

• Konsolidaatio I (SR-potilaat): Potilaat saavat vinkristiini IV ja IT MTX päivänä 1 ja oraalista merkaptopuriinia kerran päivässä päivinä 1-14. Potilaat saavat myös suuren annoksen MTX (HDM) IV jatkuvasti 24 tunnin ajan ensimmäisenä päivänä ja leukovoriinikalsiumia IV 6 tunnin välein alkaen 36 tunnin kuluttua HDM-infuusion aloittamisesta ja jatkaen, kunnes MTX-tasoja ei voida havaita. Potilaat jatkavat keskushermostohoitoa 21. päivän jälkeen.
• Konsolidaatio I (HR-potilaat): Potilaat saavat vinkristiiniä, IT MTX:ää ja merkaptopuriinia kuten SR-ryhmässä. Potilaat saavat myös deksratsoksaanihydrokloridi IV 15 minuutin ajan, minkä jälkeen DOX IV 15 minuutin ajan päivänä 1 ja HDM leukovoriinikalsiumtuella, kuten SR-ryhmässä alkaen 8–24 tuntia DOX-infuusion päättymisen jälkeen. Potilaat jatkavat keskushermostohoitoa 21. päivän jälkeen.

• Konsolidaatio I (VHR-potilaat): Potilaat saavat konsolidaatiohoitoa kolmessa vaiheessa.

  • IA: Potilaat saavat vinkristiiniä, IT MTX:ää ja merkaptopuriinia kuten SR-ryhmässä. Potilaat saavat myös deksratsoksaanihydrokloridia, DOX:a, HDM:ää ja leukovoriinikalsiumia, kuten HR-ryhmässä.
  • IB: Potilaat saavat syklofosfamidi IV:tä 1 tunnin ajan ja IT MTX:ää päivänä 22; oraalinen merkaptopuriini kerran päivässä päivinä 22-35; ja sytarabiini IV päivinä 23-26 ja 30-33.
  • IC: Potilaat saavat suuren annoksen sytarabiini IV yli 3 tunnin välein 12 tunnin välein päivinä 43 ja 44; etoposidi IV yli 1 tunnin ajan päivinä 45-47; ja oraalinen deksametasoni kahdesti päivässä päivinä 43-47. Potilaat saavat myös viikoittain IM-EC:tä alkaen päivästä 48 ja jatkuvat jopa 30 viikkoa TAI IV-PEG:tä 1 tunnin ajan joka toinen viikko alkaen päivästä 48 ja jatkuvat enintään 30 viikkoa. Potilaat jatkavat keskushermostohoitoa päivän 49 jälkeen.

AVAINSATUNNAISUUS: Potilaat satunnaistetaan 1:1 saamaan joko IV-PEG tai IM-EC induktion jälkeen. Niille, jotka saavuttivat täydellisen remission induktiohoidon jälkeen, määrättiin lopullinen riskiryhmä ja he olivat oikeutettuja osallistumaan satunnaistukseen. Satunnaistaminen ositettiin lopullisen riskiryhmän mukaan.

HUOMAA: Ph+ ALL -potilaat eivät osallistuneet asparaginaasin satunnaistukseen, mutta heille määrättiin suoraan IM-EC induktiohoidon aikana. Potilaat, jotka olivat kelvollisia mutta kieltäytyivät satunnaistamisesta, määrättiin myös suoraan saamaan IM-EC. Potilaat, joille kehittyi vaikea haimatulehdus (määritelty oireiksi, jotka jatkuvat yli 72 tuntia) induktion aikana, eivät olleet kelvollisia satunnaistukseen, eivätkä he saaneet enempää asparaginaasiaannoksia. Potilaat, jotka olivat yliherkkiä IV-PEG:lle induktion aikana, eivät myöskään olleet kelvollisia satunnaistukseen, mutta saivat kahdesti viikossa IM-EC:tä (25 000 IU/m2) induktion jälkeisten hoitovaiheiden aikana.

CNS

• Keskushermostohoito (SR-potilaat): Potilaat saavat vinkristiini IV päivänä 1; oraalinen merkaptopuriini kerran päivässä päivinä 1-14; suun kautta otettava deksametasoni kahdesti päivässä päivinä 1-5; ja TIT kahdesti viikossa 2 viikon ajan. Potilaat saavat myös IV-PEG:tä TAI IM-EC:tä edellä kuvatulla tavalla alkaen päivästä 1 ja jatkuvat jopa 30 viikkoa. Potilaat siirtyvät konsolidaatioon II päivän 21 jälkeen.
• Keskushermostohoito (HR- ja VHR-potilaat): Potilaat saavat vinkristiiniä, merkaptopuriinia, deksametasonia ja TIT:tä, kuten SR-ryhmässä. Potilaat saavat myös deksratsoksaanihydrokloridi IV 15 minuutin ajan, minkä jälkeen DOX IV 15 minuutin ajan ensimmäisenä päivänä. HR-potilaat saavat myös IV-PEG:tä TAI IM-EC:tä edellä kuvatulla tavalla alkaen päivästä 1 ja jatkuvat jopa 30 viikkoa. VHR-potilaat saavat edelleen IV-PEG:tä TAI IM-EC:tä konsolidointi I -hoidon mukaisesti. Potilaat siirtyvät konsolidaatioon II päivän 21 jälkeen.

HUOMAA: Potilaat, joilla on valkosolujen määrä > 100 000/mm³, T-solusairaus ja/tai CNS-3 diagnoosin yhteydessä tai CNS-2 remission induktiohoidon lopussa, saavat myös kallon sädehoitoa päivittäin 8 tai 10 päivän ajan.

KONSOLIDOINTI II

• Konsolidaatio II (SR-potilaat): Potilaat saavat vinkristiini IV päivänä 1; suun kautta otettava deksametasoni kahdesti päivässä päivinä 1-5; ja oraalinen merkaptopuriini kerran päivässä päivinä 1-14. Hoito toistetaan 21 päivän välein, kunnes IV-PEG TAI IM-EC on valmis. Potilaat saavat myös MTX IV tai IM 1 päivä jokaisen IV-PEG TAI IM-EC annoksen jälkeen ja TIT:tä 9 viikon välein 6 annoksen ajan ja sen jälkeen 18 viikon välein.
• Konsolidaatio II (HR- ja VHR-potilaat): Potilaat saavat vinkristiiniä, deksametasonia ja merkaptopuriinia kuten SR-ryhmässä. Potilaat saavat myös deksratsoksaanihydrokloridi IV 15 minuutin ajan, minkä jälkeen DOX IV 15 minuutin ajan ensimmäisenä päivänä. Hoito toistetaan 21 päivän välein, kunnes IV-PEG TAI IM-EC on valmis. Potilaat saavat myös MTX IV tai IM kuten SR-ryhmässä ja TIT 9 viikon välein 6 annoksella ja sen jälkeen 18 viikon välein TAI TIT joka 18. viikko.

JATKOTUS

• Hoidon jatkaminen: Kun kaikki konsolidaatiohoidot on saatu päätökseen, kaikki potilaat saavat vinkristiini IV päivänä 1; suun kautta otettava deksametasoni kahdesti päivässä päivinä 1-5; oraalinen merkaptopuriini kerran päivässä päivinä 1-14; ja MTX IV tai IM päivinä 1, 8 ja 15. Hoito toistetaan 21 päivän välein 24 kuukauden (102 viikon) ajan CR:n saavuttamisen jälkeen. Potilaat saavat edelleen TIT:tä kuten konsolidaatiossa II hoidon päättymiseen asti.

TAVOITTEET:

Ensisijainen

• IV PEG-asparaginaasin ja IM E. coli -asparaginaasin suhteellisen toksisuuden määrittäminen lapsilla, joilla on akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL)

Toissijainen (raportoitu)

• IV PEG-asparaginaasin ja IM E.coliasparaginaasin suhteellisen tehon tutkiminen
• Infektioiden (bakteremian jaksot ja leviävät sieni-infektiot) määrittäminen remission induktiovaiheen aikana
• Vertaa seerumin asparaginaasientsyymitasoja, asparagiinipitoisuuksia ja antiasparaginaasivasta-ainetasoja
• Potilaiden tulosten arvioiminen MRD-statuksen perusteella 28 päivän moniainekemoterapian jälkeen sellaisen hoito-ohjelman yhteydessä, joka tehostaa hoitoa B-linjan potilaille, joiden MRD-tasot ovat >0,001 remissioinduktion lopussa (päivän 32 MRD-statusta käytetty)
• Potilaiden lopputuloksen arvioiminen luuytimen morfologian perusteella 14 päivän moniainekemoterapian jälkeen (päivän 18 morfologian tila käytetty)
• Keskushermostoon kohdistettujen hoitojen tehokkuuden määrittäminen

Toissijainen (ei raportoitu)

• Asparaginaasin vasta-ainetasojen vertailu (ei saatavilla määrityksen ongelmien vuoksi)
• Entsyymitasojen korreloiminen lopputulokseen (toksisuus, uusiutuminen)
• Keskushermostoon kohdistettujen hoitojen keskushermostoon liittyvän toksisuuden määrittäminen (tiedot eivät ole kypsiä myöhäisistä neurokognitiivisista häiriöistä pitkäaikaisilla eloonjääneillä)
• Tehokkuuden ja keskushermostoon liittyvän toksisuuden (akuutti ja pitkäaikainen) määrittämiseksi HR-ohjelmassa, jossa osa HR-potilaita (B-linja, CNS-1 tai CNS-2, valkosolut <100 000/m3) hoidetaan intensiivisellä hoidolla. intratekaalinen kemoterapia ja loput hoidetaan 12 Gy:n kallon säteilyllä (intratekaalisella kemoterapialla)
• Intensiivisen intratekaalisen hoidon tehon ja keskushermostoon liittyvän toksisuuden (akuutti ja pitkäaikainen) määrittäminen SR-potilailla
• Asparaginaasin vasta-aineen muodostumisen prognostisen merkityksen määrittäminen
• Vertailla satunnaistettuja hoitoryhmiä terveyteen liittyvän elämänlaatuanalyysin avulla (yhdistetty erilliseen protokollaan 06-373)
• Tutkia ruokavalion antioksidanttien saannin yhteyttä infektioiden määrään (bakteremian jaksot ja leviävät sieni-infektiot) remissioinduktiohoidon ja konsolidaatio-IA-vaiheen aikana
• Selvittää ruokavalion kalsiumin saannin suhde murtumien kehittymisriskiin hoidon jatkovaiheen aikana
• Arvioida tiettyjen ravintoaineiden ravinnon saannin yhteyttä hoitoon liittyviin toksisiin vaikutuksiin hoidon aikana
• Potilaiden tulosten arvioiminen MRD-tilan perusteella 14 päivän moniainekemoterapian jälkeen ja monina muina ajankohtina hoidon aikana 18 viikon välein täydellisen remission saavuttamisen jälkeen ja kaiken kemoterapian päätyttyä
• Remission induktiokemoterapian vasteen prognostisen merkityksen määrittäminen morfologisilla ja MRD-mittauksilla mitattuna DFCI ALL Consortium -protokollahoidon yhteydessä (tiedot ovat rajalliset vastetulosten vuoksi)
• Vertaamaan infektioiden määrää remissioinduktion aikana potilailla, joita hoidettiin vähemmän intensiivisellä induktio-ohjelmalla protokollan 05-01 mukaisesti (pieni annos suuren annoksen metotreksaatin sijasta) potilaiden, joita hoidettiin aikaisemmalla DFCI ALL -konsortioprotokollalla 00-01 (induktiohoito). mukana suuriannoksinen metotreksaatti)
• MRD-kvantifioinnin yhteensopivuuden määrittäminen käyttämällä moniparametrista virtaussytometriaa ja PCR-tekniikoita
• Selvittää geenien ilmentämisohjelmien prognostinen merkitys lapsuuden ALL:ssa ja tunnistaa uudet kohteet tietyille hoidoille
• Kliinisesti merkityksellisten geeniekspression allekirjoitusten tunnistaminen leukemiasoluissa
• Tunnistaa geeniekspression allekirjoitus leukemiasoluissa diagnoosin yhteydessä, mikä ennustaa perifeerisen veren vasteen steroidiprofaasille
• Tunnistaa steroidihoidon aiheuttamat geeniekspression muutokset leukemiasoluissa
• Määrittää tyrosiinikinaasimutaatioiden esiintymistiheys ja tyyppi lapsuuden ALL:ssa ja tunnistaa uudet kohteet tietyille hoidoille
• Tutkia mahdollista suhdetta epänormaalin glukoosin homeostaasin välillä hoidon aikana ja liikalihavuuden kehittymisen välillä sekä mahdollista suhdetta liikalihavuuden ja murrosiän alkamisen välillä (arvioitu vain DFCI/CHB:ssä hoidetuilla potilailla)
• Luonnehtia hyperglykemian ja insuliiniresistenssin astetta potilailla, jotka saavat hoitoa lapsuuden ALL:iin
• Luonnehditaan insuliiniresistenssin ja liikalihavuuden astetta lapsuuden ALL-hoidon päätyttyä